Cascadas moleculares y firmas específicas de tipo celular en ASD reveladas por genómica de una sola célula

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los estudios genómicos en cerebros postmortem de individuos con trastorno del espectro autista (TEA) revelan alteraciones moleculares consistentes.
• Los impulsores de estos cambios moleculares y su conexión con la susceptibilidad genética en ASD siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Para investigar la composición celular y la transcriptómica en el tejido cerebral postmortem de personas con TEA.
• Identificar la desregulación de la red de regulación génica específica del tipo de célula (GRN) en el TEA.
• Para vincular las variantes de riesgo genético a las alteraciones celulares y de circuitos observados en el cerebro autista.

Principales métodos:

• Se empleó la secuenciación profunda de ARN de un solo núcleo (snRNA-seq) para analizar los tipos de células y la expresión génica.
• Los hallazgos fueron corroborados utilizando un ensayo de un solo núcleo para la cromatina accesible por transposasa con secuenciación (snATAC-seq) y transcriptómica espacial.
• El análisis se centró en la identificación de GRNs desregulados y su relación con los factores de riesgo genéticos.

Principales resultados:

• Se identificó una desregulación de los GRN específicos del tipo de célula en la TEA.
• Los cambios transcriptómicos fueron específicos del tipo de célula, afectando a las neuronas (interhemisféricas, de proyección callosa, interneuronas superficiales) y las células gliales (oligodendrocitos, microglia, astrocitos).
• Los controladores y objetivos de GRN asociados al autismo se enriquecieron en variantes de riesgo genético, conectando la susceptibilidad genética a los cambios celulares y de circuito.

Conclusiones:

• La desregulación GRN específica del tipo de célula es una característica clave en el cerebro autista.
• Estos hallazgos conectan la susceptibilidad genética en TEA con alteraciones celulares y de circuitos específicos.
• El estudio proporciona un marco para comprender cómo los factores genéticos contribuyen a los cambios en el desarrollo neurológico en los TEA.