Cabeza de guerra de epóxido genéticamente codificada para el objetivo covalente preciso y versátil de proteínas

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La codificación genética de ojivas reactivas en los aglutinantes de proteínas es una estrategia efectiva para la orientación de proteínas covalentes.
• Los métodos existentes requieren una expansión dirigida a diversos residuos naturales en condiciones fisiológicas.

Objetivo del estudio:

• Para codificar genéticamente una nueva ojiva reactiva con amplia reactividad y estabilidad.
• Desarrollar fármacos de proteínas covalentes dirigidos a PD-L1 y KRAS.

Principales métodos:

• Codificación genética de la tirosina que contiene epóxido (EPOY).
• Incorporación de EPOY en un nanobody (KN035) para el objetivo PD-L1.
• Incorporación de EPOY en una proteína de repetición de ankyrin diseñada (DarpinK13) para la orientación de KRAS.

Principales resultados:

• Logró la primera ojiva reactiva codificada genéticamente dirigida a 10 residuos nucleófilos.
• Se ha demostrado un enlace cruzado mediado por EPOY con diferentes mutaciones de PD-L1.
• Desarrolló un aglutinante KRAS covalente con potencial para la orientación pan-covalente de los mutantes KRAS.

Conclusiones:

• EPOY amplía significativamente el alcance de las ojivas covalentes tanto para fármacos de moléculas pequeñas como para proteínas.
• La orientación covalente de KRAS, particularmente H95, presenta una estrategia prometedora para el desarrollo de inhibidores pan-KRAS covalentes.