Ciclización rápida de péptidos inspirada en la lógica modular de las sintetasas de péptidos no ribosómicas

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Productos naturales Química
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• Los péptidos cíclicos no ribosómicos (NRcP) son productos naturales complejos con potencial terapéutico, especialmente como antibióticos.
• Su diversidad estructural está habilitada por las sintetasas de péptidos no ribosómicos (NRPS), que permiten aminoácidos no estándar y ciclizaciones variadas.
• La síntesis de NRcPs y análogos es un desafío, siendo la macrolactamización selectiva un cuello de botella significativo.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método de macrociclado químico de aplicación general, rápido y selectivo para los PNR.
• Superar las limitaciones del acceso sintético a los PNR y sus análogos para el desarrollo de fármacos.

Principales métodos:

• Una nueva estrategia de macrociclado químico inspirada en la biosíntesis.
• Utilizando un péptido precursor biosintético lineal desprotegido con un extremo C reactivo (azida de acilo).
• Optimización del pH y las condiciones del disolvente para una ciclización eficiente.

Principales resultados:

• Se logró una velocidad y una selectividad sin precedentes en la síntesis de NRcP.
• Con éxito sintetizó varios NRCP, incluida la rufomicina, la colistina y la gramicidina S, en minutos.
• Se ha demostrado que el orden del módulo NRPS codifica el sesgo conformacional para la macrociclización.

Conclusiones:

• El método desarrollado proporciona un acceso fácil, rápido y eficiente a los PNR y sus análogos.
• Esta técnica permite una macrociclado consistente mediante la explotación de sesgos conformacionales inherentes.
• Representa una nueva tecnología habilitadora para la investigación y el desarrollo terapéutico de NRcP.