Modulación de la señalización de la vía FGF y diferenciación vascular utilizando conjuntos oligoméricos diseñados

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Señales celulares
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• Los factores de crecimiento y las citoquinas activan las vías de señalización celular a través de la unión al receptor y la fosforilación del dominio de la tirosina quinasa.
• Comprender cómo la valencia y la geometría del receptor influyen en los resultados de la señalización es crucial para descifrar procesos biológicos complejos.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y crear ligandos de señalización sintéticos con valencia y geometría controladas.
• Investigar el impacto de estos ligandos diseñados en las vías de señalización del receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR).
• Aclarar las funciones de las variantes específicas de empalme de FGFR en el desarrollo vascular temprano.

Principales métodos:

• Construcción de andamios cíclicos homooligoméricos de proteínas con hasta 8 subunidades.
• Incorporación de un nuevo módulo de unión al receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR).
• Evaluación de la liberación de calcio (Ca2+) y de la activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) en respuesta a los ligandos diseñados.

Principales resultados:

• Los homooligómeros cíclicos diseñados demostraron una potente liberación de Ca2+ y una activación de la vía MAPK dependientes de la valencia y la geometría.
• La alta especificidad de los agonistas diseñados identificó funciones distintas para dos variantes de empalme de FGFR.
• Influencia demostrada de la señalización de FGFR en el endotelio arterial y los destinos celulares perivasculares durante el desarrollo vascular temprano.

Conclusiones:

• Los conjuntos modulares de proteínas proporcionan una plataforma versátil para explorar la dinámica de señalización de los receptores.
• Los ligandos sintéticos diseñados ofrecen un control preciso de las vías de señalización, lo que permite el estudio de los procesos de desarrollo.
• Este enfoque es prometedor para desentrañar las complejidades de la señalización y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.