La obesidad induce PD-1 en los macrófagos para suprimir la inmunidad antitumoral

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• El metabolismo

Sus antecedentes:

• La obesidad es un factor de riesgo importante para la progresión y la metástasis del cáncer.
• La obesidad puede paradójicamente mejorar la supervivencia y la respuesta a las terapias de bloqueo del punto de control inmunológico como el anti-PD-1.
• El papel del sistema inmunológico en el vínculo entre la obesidad y el cáncer y la inmunoterapia no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) en los macrófagos asociados al tumor (TAM) en el cáncer inducido por la obesidad.
• Aclarar los mecanismos por los que la obesidad influye en la expresión de PD-1 en los TAM y sus consecuencias funcionales.
• Para explorar el potencial terapéutico del bloqueo de PD-1 en cánceres asociados a la obesidad.

Principales métodos:

• Inducción de la expresión de PD-1 en los macrófagos mediante el uso de citoquinas inflamatorias y factores metabólicos asociados a la obesidad (interferón-γ, TNF, leptina, insulina, palmitato).
• Evaluación de las vías de señalización de la PD-1, incluidas la mTORC1 y la glucólisis.
• Análisis de la función TAM, incluida la glucólisis, la fagocitosis y la capacidad estimulante de las células T.
• Evaluación del crecimiento tumoral, la actividad de las células inmunes y los marcadores de agotamiento en ratones con deficiencia de PD-1 específica de mieloides.

Principales resultados:

• La obesidad indujo selectivamente la expresión de PD-1 en los TAM a través de mTORC1 y la glucólisis.
• PD-1 en TAMs suprimió su potencial de glicólisis, fagocitosis y activación de células T.
• El bloqueo de PD-1 mejoró la glicolisis de TAM y la presentación de antígenos, aumentando la activación de las células T.
• La deficiencia de PD-1 específica de mieloides redujo el crecimiento tumoral y mejoró la inmunidad antitumoral.

Conclusiones:

• Las señales metabólicas e inflamatorias asociadas a la obesidad impulsan la expresión de PD-1 en los TAM.
• Esta expresión PD-1 crea un bucle de retroalimentación que perjudica la vigilancia inmune del tumor.
• Dirigirse a PD-1 en TAMs ofrece una estrategia potencial para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer en pacientes obesos.