Edición in vivo de células madre pulmonares para la corrección genética duradera en ratones

Área de la Ciencia:

• Edición genética y medicina regenerativa
• Nanotecnología para la administración terapéutica
• Investigación de enfermedades pulmonares y genéticas

Sus antecedentes:

• La corrección del genoma in vivo es una estrategia prometedora para curas duraderas de enfermedades.
• La edición eficaz de células madre sigue siendo un desafío importante en los enfoques terapéuticos actuales.
• La entrega específica de herramientas de edición de genes a tejidos específicos es crucial para la eficacia.

Objetivo del estudio:

• Demostrar la eficacia de las nanopartículas lipídicas optimizadas dirigidas a los pulmones (LNP) para la edición del genoma de células madre in vivo.
• Evaluar la durabilidad de la edición del genoma y las respuestas terapéuticas en un modelo preclínico.
• Evaluar el potencial de la edición genética mediada por LNP para el tratamiento de enfermedades pulmonares genéticas, específicamente la fibrosis quística (FC).

Principales métodos:

• Desarrollo y optimización de LNP dirigidos a los pulmones para componentes de edición de genes (ARNm y ARNg).
• La administración intravenosa de LNPs de edición genética en ratones reporteros tdTomato activables para evaluar la eficiencia y durabilidad de la edición de células madre pulmonares.
• Aplicación de NG-ABE8e mRNA-sgR553X LNPs en células epiteliales bronquiales primarias derivadas de pacientes y modelos de ratón CF para evaluar la corrección de las mutaciones del regulador de conductividad transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).

Principales resultados:

• Los LNP optimizados lograron una edición de más del 70% de las células madre pulmonares en ratones, con una expresión de tomate sostenida en más del 80% de las células epiteliales pulmonares durante 660 días.
• La edición de genes mediada por LNP corrigió más del 95% del ADN del regulador de conductividad transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en células derivadas del paciente y restauró la función CFTR.
• Se observó la corrección de las mutaciones sin sentido de R553X en el 50% de las células madre pulmonares en ratones CF, junto con la corrección exitosa en los organoides intestinales.

Conclusiones:

• Los LNP optimizados para el pulmón permiten una edición de genoma duradera y de alta eficiencia en las células madre pulmonares.
• La edición de genes habilitada por LNP demuestra un potencial significativo para la corrección del genoma modificador de enfermedades en trastornos genéticos como la fibrosis quística.
• Este enfoque representa una nueva estrategia para la edición terapéutica de células madre y la corrección del genoma in vivo.