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El nuevo modelo de ratón de infarto de miocardio, ruptura de placa y accidente cerebrovascular muestra una mejor supervivencia con inhibición de la mieloperoxidasa

Sohel Shamsuzzaman ¹, Rebecca A Deaton ¹, Anita Salamon ^1,2

¹Robert M. Berne Cardiovascular Research Center (S. Shamsuzzaman, R.A.D., A.S., V.S., V.M.M., S.K. S. Saibaba, L.S.S., G.K.O.), University of Virginia School of Medicine, Charlottesville.
²Department of Biochemistry and Molecular Genetics (A.S., K.W.), University of Virginia School of Medicine, Charlottesville.
³Hematovascular Biology Center, Robert M. Berne Cardiovascular Research Center (H.D., M.A.E., K.W., S.B.), University of Virginia School of Medicine, Charlottesville.
⁴Department of Pharmacology (V.S.), University of Virginia School of Medicine, Charlottesville.
⁵Department of Molecular Physiology and Biophysics (V.M.M., G.K.O.), University of Virginia, Charlottesville.
⁶Program in Fundamental Neuroscience (S. Saibaba), University of Virginia, Charlottesville.
⁷Beirne B. Carter Center for Immunology Research (G.F.A.), University of Virginia School of Medicine, Charlottesville.
⁸Department of Pathology and Center for Vascular Biology Research, Beth Israel Medical Deaconess Medical Center Harvard Medical School, Boston, MA (O.K.).
⁹Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge (M.K.).
¹⁰BioPharmaceuticals R&D Early Cardiovascular Renal and Metabolism (CVRM) Bioscience Cardiovascular, AstraZeneca, Mölndal, Sweden (B.K.).
¹¹BioPharmaceuticals R&D Early Cardiovascular Renal and Metabolism (CVRM) DMPK, AstraZeneca, Mölndal, Sweden (M.P.).
¹²Early Clinical Development, Research and Early Development, Cardiovascular, Renal, and Metabolism, Biopharmaceuticals R&D, AstraZeneca, Gothenburg, Sweden (E.M.).
¹³Alliance Management, Business Development & Licensing, BioPharmaceuticals R&D, AstraZeneca, Waltham, MA (N.B.).
¹⁴AstraZeneca R&D, Chief Medical Office, Global Patient Safety, Mölndal, Sweden (S.H.-H.).

⁰Robert M. Berne Cardiovascular Research Center (S. Shamsuzzaman, R.A.D., A.S., V.S., V.M.M., S.K. S. Saibaba, L.S.S., G.K.O.), University of Virginia School of Medicine, Charlottesville.

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17 de junio de 2024

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Resumen

Un nuevo modelo de ratón con aterosclerosis avanzada desarrolla espontáneamente ruptura de placa, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, imitando los eventos cardiovasculares humanos. Este modelo es prometedor para probar nuevas terapias para prevenir eventos cardíacos adversos importantes.

Área De La Ciencia

Investigación cardiovascular
Modelado de la aterosclerosis
Medicina traslacional

Sus Antecedentes

Los eventos tromboembólicos derivados de la ruptura de la placa aterosclerótica son una de las principales causas de muerte.
Los modelos de ratón existentes no replican adecuadamente la enfermedad arterial coronaria avanzada y la ruptura espontánea de la placa.
Esta limitación dificulta el desarrollo de nuevas terapias más allá de las estrategias de reducción de lípidos.

Objetivo Del Estudio

Para describir un nuevo modelo de ratón inducido por la dieta que desarrolla aterosclerosis avanzada.
Evaluar la capacidad de este modelo para sufrir espontáneamente la ruptura de la placa, el infarto de miocardio (IM) y el accidente cerebrovascular.
Validar la utilidad del modelo en la prueba de intervenciones terapéuticas para eventos cardiovasculares.

Principales Métodos

Caracterización de un nuevo SR-BI (clase de receptores carroñeros B, tipo 1) mutante C-terminal combinado con ratones knockout de LDLR (SR-BI <sup>∆CT/∆CT</sup>/<i>Ldlr</i> <sup>).
Los ratones fueron alimentados con una dieta occidental durante 26 semanas para inducir la aterosclerosis avanzada.
El análisis incluyó la evaluación de las lesiones ateroscleróticas, la estabilidad de las placas, el infarto cerebral, la incidencia de accidentes cerebrovasculares y las tasas de supervivencia. Se evaluó el tratamiento con el inhibidor de la mieloperoxidasa AZM198.

Principales Resultados

Los ratones SR-BI<sup>∆CT/∆CT</sup>/<i>Ldlr</i> en WD mostraron una alta mortalidad (> 80%) debido a la ruptura espontánea de la placa, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular.
Se observó un aumento de la troponina I cardíaca y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos en estos ratones.
El tratamiento con AZM198 mejoró significativamente la supervivencia (> 90%) y redujo la ruptura de placa, el infarto de miocardio y la incidencia de accidente cerebrovascular (> 60%).

Conclusiones

El modelo de ratón SR-BI<sup>∆CT/∆CT</sup>/<i>Ldlr</i><sup></sup> replica de cerca la enfermedad aterosclerótica humana en etapa avanzada.
Este modelo es adecuado para el estudio de eventos trombóticos espontáneos y la ruptura de la placa.
Sirve como una plataforma valiosa para identificar y probar nuevos agentes terapéuticos para prevenir eventos cardíacos adversos importantes.

Palabras clave:

la aterosclerosis Enfermedad coronaria Los ratones Infarto de miocardio Peroxidasa y sus derivados ruptura el golpe