Evolución no supervisada de complejos de proteínas y anticuerpos con un modelo de lenguaje basado en la estructura

Área de la Ciencia:

• Biología computacional
• Ingeniería de proteínas
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los modelos de lenguaje grande (LLM) sobresalen en el aprendizaje de los principios de diseño de proteínas solo a partir de datos de secuencia.
• La función, la actividad y la evolutividad de las proteínas están determinadas críticamente por sus estructuras tridimensionales, no solo por sus secuencias.
• Los LLM existentes a menudo carecen del contexto estructural necesario para el diseño integral de proteínas.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un modelo general de lenguaje de proteínas aumentado con información estructural para guiar la evolución de las proteínas.
• Demostrar la capacidad del modelo para diseñar complejos proteicos y mejorar los anticuerpos terapéuticos.
• Validar la eficacia de los modelos de lenguaje de proteínas basados en la estructura para mejorar la función de las proteínas sin capacitación específica para la tarea.

Principales métodos:

• Aumentando un modelo general de lenguaje de proteínas con coordenadas de la estructura de la proteína.
• Extender el modelo ESM-IF1, inicialmente entrenado en estructuras de cadena única, para diseñar complejos de proteínas.
• Cribado de aproximadamente 30 variantes de dos anticuerpos terapéuticos contra el SARS-CoV-2.

Principales resultados:

• El modelo de lenguaje aumentado por estructura guió con éxito la evolución de proteínas para diversas proteínas.
• El modelo extendido ESM-IF1 permitió la ingeniería de complejos de proteínas.
• Se observaron mejoras significativas en la neutralización de anticuerpos (hasta 25 veces) y afinidad (hasta 37 veces) contra las variantes BQ.1.1 y XBB.1.5 del SARS-CoV-2.

Conclusiones:

• La integración de información estructural en modelos de lenguaje de proteínas es ventajosa para identificar vías eficientes de evolución de proteínas.
• Este enfoque permite la ingeniería de proteínas sin la necesidad de datos de capacitación específicos de la tarea.
• Los hallazgos allanan el camino para mejorar el diseño de proteínas y el desarrollo terapéutico, particularmente para los anticuerpos dirigidos a las variantes de escape viral.