Un degradador molecular del factor de transcripción WIZ para la inducción de la hemoglobina fetal

Área de la Ciencia:

• Genética y Biología Molecular
• Hematología
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La enfermedad de células falciformes (SCD) es un trastorno sanguíneo hereditario grave causado por una mutación de la β-hemoglobina.
• La inducción de la hemoglobina fetal (HbF) es un objetivo terapéutico para controlar las complicaciones de la ECS.
• Los inductores de HbF de molécula pequeña existentes carecen de seguridad y eficacia suficientes.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevas estrategias terapéuticas para la enfermedad de células falciformes.
• Descubrir pequeñas moléculas que pueden inducir de manera segura y efectiva la hemoglobina fetal (HbF).

Principales métodos:

• Selección fenotípica de una biblioteca química sesgada por el cereblón (CRBN).
• Descubrimiento y caracterización de los degradantes moleculares de dWIZ-1 y dWIZ-2.
• Análisis cristalográfico del complejo ternario.
• Estudios in vivo en ratones humanizados y monos cynomolgus.

Principales resultados:

• dWIZ-1 y dWIZ-2 fueron identificados como degradantes moleculares del factor de transcripción WIZ.
• WIZ fue revelado como un nuevo represivo de la expresión de hemoglobina fetal (HbF).
• La degradación de WIZ indujo robustamente el HbF en los eritroblastos.
• La degradación farmacológica de WIZ fue bien tolerada y efectiva en modelos preclínicos.

Conclusiones:

• La degradación de WIZ representa una estrategia terapéutica novedosa y eficaz para la anemia falciforme.
• dWIZ-1 y dWIZ-2 demuestran potencial como inductores seguros y efectivos de la HbF.
• Este enfoque ofrece una vía terapéutica accesible a nivel mundial para la SCD.