Reconocimiento del coronavirus humano HKU1 del receptor huésped TMPRSS2

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología estructural
• Inmunología

Sus antecedentes:

• La infección por coronavirus humano HKU1 se basa en la interacción de la glicoproteína spike (S) con los sialoglicanos de la superficie de la célula huésped y la serina 2 de la proteasa transmembrana (TMPRSS2).
• Los mecanismos moleculares precisos de la unión de HKU1 a TMPRSS2 y los factores que determinan el tropismo del receptor huésped no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base molecular del coronavirus humano HKU1 el pico de unión de la glicoproteína a la serina 2 de la proteasa transmembrana humana (TMPRSS2).
• Identificar los determinantes del tropismo del receptor HKU1 y explorar las posibles vulnerabilidades terapéuticas.

Principales métodos:

• Diseñó un constructo humano activo de TMPRSS2 para la producción recombinante de alto rendimiento.
• Determinó la estructura de microscopía criolectrónica del dominio de unión al receptor HKU1 (RBD) unido al TMPRSS2 humano.
• Se identificaron ortólogos de TMPRSS2 en las órdenes de mamíferos y se analizaron los residuos clave para el uso de los receptores del huésped.

Principales resultados:

• Proporcionó un plan estructural de las interacciones HKU1 RBD-TMPRSS2, explicando la especificidad entre las proteasas.
• Se han identificado ortólogos de TMPRSS2 en cinco órdenes de mamíferos que facilitan la entrada de HKU1 mediada por S.
• Se reveló que el motivo de unión TMPRSS2 es susceptible a los anticuerpos neutralizantes.
• Se demostró que HKU1 emplea enmascaramiento conformacional S y blindaje de glicano para la evasión inmune y la participación del receptor.

Conclusiones:

• El análisis estructural y funcional de la interacción HKU1-TMPRSS2 proporciona información crítica sobre los mecanismos de entrada del virus.
• El motivo de unión TMPRSS2 identificado representa un objetivo potencial para el desarrollo de antivirales de amplio espectro.
• HKU1 utiliza estrategias sofisticadas que involucran la conformación de proteínas S y la glicosilación para evadir la inmunidad del huésped al tiempo que garantiza una unión eficiente al receptor.