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Updated: Jun 20, 2025
06:17
Covalent Fragment Screening Using the Quantitative Irreversible Tethering Assay
Published on: February 28, 2025
483
Descubrimiento de ligandos y dianas en todo el proteoma mediante el uso de electrófilos de ciclopropano activados por
Yue Liu1,2,3, Zhongtang Yu1,2,3, Peishan Li1,2,3
1State Key Laboratory of Bioactive Molecules and Druggability Assessment, Jinan University, 601 Huangpu Avenue West, Guangzhou 510632, China.
Journal of the American Chemical Society
|July 17, 2024
Resumen
Los investigadores desarrollaron nuevos electrófilos basados en ciclopropano para la biología química. Estas sondas identificaron nuevos objetivos de cisteína en proteínas como la lactato deshidrogenasa A (LDHA) y la molécula reguladora de adhesión 1 (ADRM1), ayudando al descubrimiento de fármacos.
Área de la Ciencia:
- Biología Química
- Química medicinal
- Proteomía
Sus antecedentes:
- Los ligandos covalentes son sondas químicas cruciales y agentes terapéuticos.
- Se necesita una gama ampliada de electrófilos reactivos a la cisteína para el perfilado avanzado del proteoma.
- Los electrófilos basados en ciclopropano ofrecen una nueva vía para el desarrollo de sondas químicas.
Objetivo del estudio:
- Desarrollar una nueva clase de electrófilos activados por tensión basados en ciclopropanos.
- Ampliar el repertorio de electrófilos reactivos a la cisteína para el perfil del proteoma.
- Identificar y validar nuevos residuos de cisteína ligada y sus implicaciones funcionales.
Principales métodos:
- Desarrollo de electrófilos activados por tensión a base de ciclopropano.
- El perfil del proteoma usando los nuevos electrófilos.
- Descubrimiento de ligandos basado en fragmentos (FBLD) para identificar fragmentos reactivos.
- Ensayos bioquímicos para confirmar la unión covalente y el impacto funcional.
Principales resultados:
- Identificación del C163 en la lactato deshidrogenasa A (LDHA) y del C88 en la molécula reguladora de la adhesión 1 (ADRM1) como residuos ligados.
- Descubrimiento del fragmento Y-35 que muestra una fuerte reactividad hacia C66 de la proteína 12 (TXD12) que contiene el dominio de la tiorredoxina.
- Demostrar que la unión covalente de Y-35 a TXD12 afecta la señalización aguas abajo, lo que lleva a efectos anti-supervivencia y anti-proliferativos.
- Validación del dicarbonitrilo-ciclopropano como una ojiva electrofílica para el desarrollo de inhibidores duales covalentes dirigidos a GSTO1.
Conclusiones:
- Los nuevos electrófilos basados en ciclopropano amplían el kit de herramientas para el desarrollo de sondas reactivas a la cisteína.
- Los residuos ligantables identificados en LDHA y ADRM1 ofrecen nuevos objetivos para modular la función de las proteínas.
- TXD12 y su interacción con Y-35 destacan una nueva vía para los efectos anticancerígenos.
- Los inhibidores basados en dicarbonitrilo-ciclopropano son prometedores en la superación de la resistencia a los medicamentos.
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