Las células T citotóxicas Tr1 CD4 específicas del neoantígeno suprimen la inmunoterapia contra el cáncer

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología del cáncer
• Vacunas y vacunas

Sus antecedentes:

• Las células T CD4+ desempeñan un doble papel en la inmunidad tumoral, con las células T reguladoras conocidas por suprimir las respuestas antitumorales.
• La naturaleza específica y la función de otras células T CD4+ implicadas en la inhibición de la inmunidad antitumoral siguen siendo incompletamente conocidas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de las diferentes dosis de vacunas de neoantígeno MHC-II en la inmunidad antitumoral.
• Caracterización de las células inmunes inhibidoras inducidas por las vacunas neoantígenas MHC-II en dosis altas.
• Aclarar los mecanismos por los que estas células inhiben las respuestas antitumorales e identificar estrategias para superar esta inhibición.

Principales métodos:

• Vacunas utilizadas que contienen neoantígenos de la clase I del MHC (MHC- I) y dosis variables de neoantígenos del MHC- II derivados de tumores.
• Se han caracterizado las células inhibidoras inducidas mediante citometría de flujo y análisis de la expresión génica/proteínica (IL-10, granzima B, perforina, CCL5, LILRB4).
• Se evaluó la función supresora de las células Tr1 identificadas en el rechazo tumoral en diversos contextos (anti-PD1, vacunas de dosis baja, células T efectoras) e investigó los mecanismos que involucran a las cDC1.

Principales resultados:

• Las vacunas con dosis bajas de neoantígeno MHC-II (LDVax) promovieron el rechazo tumoral, mientras que las vacunas con dosis altas (HDVax) lo inhibieron.
• Las células T reguladoras de tipo 1 inducidas por HDVax que expresan IL-10, granzima B, perforina, CCL5 y LILRB4.
• Estas células Tr1 específicas del tumor suprimieron la inmunidad antitumoral matando selectivamente a los MHC-II+ cDC1, reduciendo su número en los tumores.

Conclusiones:

• Las células citotóxicas Tr1, aunque están involucradas en la tolerancia periférica, pueden inhibir activamente las respuestas inmunes antitumorales.
• La vacunación con dosis altas de neoantígeno MHC-II induce estas células Tr1 inhibidoras, deteriorando el control inmune del cáncer.
• Dirigirse a LILRB4, utilizando mutaínas IL-2 dirigidas por CD8, o modular cDC2 / monocitos son estrategias potenciales para superar la inhibición mediada por Tr1.