El cribado de interacciones in vivo revela limitaciones de la metástasis derivadas del hígado

Área de la Ciencia:

• Biología del cáncer
• Investigación de las Metástasis
• Hepatología

Sus antecedentes:

• Solo una pequeña fracción de las células tumorales diseminadas forman con éxito metástasis abiertas, lo que indica limitaciones ambientales significativas.
• Los factores del huésped que controlan la siembra metastásica y la colonización del hígado siguen siendo en gran medida desconocidos.
• Comprender las interacciones huésped-tumor es fundamental para desarrollar terapias eficaces contra la metástasis.

Objetivo del estudio:

• Investigar sistemáticamente los factores del huésped, específicamente las interacciones de los hepatocitos, que regulan la siembra metastásica en el hígado.
• Identificar nuevos reguladores derivados del huésped de la colonización hepática en el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas y el melanoma.
• Elucidar los mecanismos moleculares subyacentes a las metástasis hepáticas y explorar posibles objetivos terapéuticos.

Principales métodos:

• Desarrollo de una pantalla de activación de CRISPR in vivo que combine tecnología de transposones y etiquetado de nicho de fluorescencia.
• Investigación sistemática de las interacciones entre los hepatocitos y las células metastásicas en modelos de ratón singenético.
• Dissección de la vía molecular que involucra a las plexinas B2, semaforinas y KLF4 en la adaptación de las células tumorales.

Principales resultados:

• La plexina B2 fue identificada como un regulador crítico derivado del huésped de la colonización hepática para el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas y el melanoma.
• La plexina B2 interactúa con las semaforinas de clase IV en las células tumorales, aumentando la regulación de KLF4 y promoviendo los rasgos epiteliales necesarios para la colonización.
• El bloqueo del eje de la plexina B2-semaforina abolió significativamente la colonización metastásica hepática en modelos preclínicos.

Conclusiones:

• Las señales parenquimales del hígado son esenciales para la siembra inicial y la adaptación de las células tumorales diseminadas.
• La epitelización, impulsada por el eje de la plexina B2-semaforina-KLF4, es necesaria para la adaptación de la metástasis del cáncer colorrectal (CRC) al hígado.
• Dirigirse al eje de la plexina B2-semaforina presenta una estrategia terapéutica prometedora para prevenir las metástasis hepáticas.