La ARN helicasa DDX5 mantiene la función cardíaca mediante la regulación del escamoteamiento alternativo

Área de la Ciencia:

• Cardiología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La insuficiencia cardíaca (IC) es una carga significativa para la salud mundial.
• Las proteínas de unión al ARN, incluida la helicasa de caja muerta 5 (DDX5), están implicadas en la enfermedad cardíaca, pero el papel específico de DDX5 en la fisiología del corazón no se comprende bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar la expresión y función de DDX5 en el contexto de la insuficiencia cardíaca.
• Para aclarar los mecanismos moleculares por los cuales DDX5 influye en la función cardíaca y la homeostasis.

Principales métodos:

• Se evaluó la expresión de DDX5 en humanos con insuficiencia cardíaca y en un modelo HF de ratón.
• Se han generado ratones knockout Ddx5 específicos para los cardiomiocitos y modelos de sobreexpresión DDX5.
• Utilizó la constricción aórtica transversal para inducir HF en ratones.
• Utilizó espectrometría de masa de inmunoprecipitación, secuenciación de ARN y secuenciación de inmunoprecipitación de ARN para explorar los mecanismos subyacentes.

Principales resultados:

• La expresión de DDX5 fue significativamente regulada a la baja tanto en la HF murina como en la miocardiopatía dilatada humana.
• La deleción de Ddx5 en los cardiomiocitos condujo a HF, reducción de la función cardíaca, agrandamiento de la cámara y fibrosis.
• La sobreexpresión de DDX5 mejoró la función cardíaca y protegió contra la HF.
• DDX5 regula el empalme alternativo de la proteína quinasa IIδ (CamkIIδ) dependiente de la calmodulina, lo que tiene un impacto en la homeostasis del calcio.

Conclusiones:

• DDX5 juega un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis del calcio y la función cardíaca a través del empalme alternativo en los cardiomiocitos.
• DDX5 representa un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.