Mecanismo molecular del enlace y la apertura de los receptores NMDA

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los receptores de glutamato ionotrópicos, incluidos los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDAR), son vitales para la excitabilidad y plasticidad neuronales.
• Los NMDAR son canales ligandos únicos que requieren tanto glutamato como glicina para su activación.
• El mecanismo preciso de la apertura del canal NMDAR ha permanecido elusivo, faltando datos estructurales para estados abiertos y apo.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo molecular de la puerta del canal NMDAR.
• Determinar los requisitos estructurales para la activación de NMDAR por la glicina y el glutamato.

Principales métodos:

• Se utilizó la criomicroscopia electrónica (crio-EM) para determinar la estructura del NMDAR GluN1-GluN2B.
• Se obtuvieron estructuras para el estado abierto, el estado apo y los estados unilaterales.

Principales resultados:

• La apertura del canal NMDAR requiere tensión en el vinculante entre el dominio de unión de ligando (LBD) y el dominio transmembrana (TMD), junto con la rotación del dominio extracelular.
• La estructura abierta de NMDAR revela una simetría alterada del canal TMD (pseudocuatro veces a dos veces) debido a la flexión y rotación de la hélice de los poros.
• La unión de un solo ligando induce distintos arreglos de dímeros, pero la tensión del enlace LBD-TMD es insuficiente para la apertura del canal.

Conclusiones:

• Se propone un nuevo marco mecanicista para la apertura del canal NMDAR, haciendo hincapié en la tensión del enlace LBD-TMD y la rotación del dominio.
• Este marco identifica un determinante crítico para la función de NMDAR y sugiere objetivos potenciales para la modulación farmacológica.