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RNA Interference

RNA Interference

RNA interference (RNAi) is a process in which a small non-coding RNA molecule blocks the post-transcriptional expression of a gene by binding to its messenger RNA (mRNA) and preventing the protein from being translated.
This process occurs naturally in cells, often through the activity of genomically-encoded microRNAs. Researchers can take advantage of this mechanism by introducing synthetic RNAs to deactivate specific genes for research or therapeutic purposes. For example, RNAi could be used...

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Descubrimiento de inhibidores covalentes macrocíclicos ciclizados por tioéter mediante la visualización de ARNm

Tong Lan¹, Cheng Peng¹, Xiyuan Yao¹

¹Department of Chemistry, The University of Chicago, Chicago, Illinois 60637, United States.

Journal of the American Chemical Society

|August 13, 2024

Resumen

Desarrollamos una nueva plataforma de visualización de ARNm para el descubrimiento de alto rendimiento de ligandos macrocíclicos covalentes. Este método identificó potentes inhibidores de la TEV proteasa, incluido un péptido macrocíclico único con una potencia sin precedentes.

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Área de la Ciencia:

La bioquímica
Química medicinal
Biología molecular

Sus antecedentes:

Los péptidos macrocíclicos son andamios valiosos para el diseño de ligandos covalentes.
Las plataformas de alto rendimiento existentes para la identificación de los ligandos macrocíclicos covalentes son limitadas.

Objetivo del estudio:

Presentar una nueva plataforma de visualización de ARNm para la selección directa de alto rendimiento de inhibidores macrocíclicos covalentes.
Demostrar la utilidad de la plataforma utilizando la proteasa TEV como caso de prueba.

Principales métodos:

Desarrollo de una plataforma de visualización de ARNm integrada con la funcionalidad química.
Utilizó sulfona de vinilo de 1,3-dibromoacetona (DBA-VS) como una ojiva covalente.
Se han realizado selecciones de casos de ensayo en la TEV proteasa.

Principales resultados:

Se seleccionaron con éxito potentes inhibidores covalentes de la TEV proteasa con diversas estructuras cíclicas.
Se identificó cTEV6-2, un péptido macrocíclico con una ciclización C-terminal única.
cTEV6-2 ha demostrado ser el inhibidor covalente más potente de la proteasa TEV reportado hasta la fecha.

Conclusiones:

La visualización integrada de ARNm y el flujo de trabajo de funcionalización química permiten el descubrimiento eficiente de ligandos covalentes dirigidos.
La plataforma desarrollada avanza significativamente en la identificación de nuevos inhibidores macrocíclicos covalentes.