Descubrimiento de inhibidores covalentes macrocíclicos ciclizados por tioéter mediante la visualización de ARNm

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Química medicinal
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los péptidos macrocíclicos son andamios valiosos para el diseño de ligandos covalentes.
• Las plataformas de alto rendimiento existentes para la identificación de los ligandos macrocíclicos covalentes son limitadas.

Objetivo del estudio:

• Presentar una nueva plataforma de visualización de ARNm para la selección directa de alto rendimiento de inhibidores macrocíclicos covalentes.
• Demostrar la utilidad de la plataforma utilizando la proteasa TEV como caso de prueba.

Principales métodos:

• Desarrollo de una plataforma de visualización de ARNm integrada con la funcionalidad química.
• Utilizó sulfona de vinilo de 1,3-dibromoacetona (DBA-VS) como una ojiva covalente.
• Se han realizado selecciones de casos de ensayo en la TEV proteasa.

Principales resultados:

• Se seleccionaron con éxito potentes inhibidores covalentes de la TEV proteasa con diversas estructuras cíclicas.
• Se identificó cTEV6-2, un péptido macrocíclico con una ciclización C-terminal única.
• cTEV6-2 ha demostrado ser el inhibidor covalente más potente de la proteasa TEV reportado hasta la fecha.

Conclusiones:

• La visualización integrada de ARNm y el flujo de trabajo de funcionalización química permiten el descubrimiento eficiente de ligandos covalentes dirigidos.
• La plataforma desarrollada avanza significativamente en la identificación de nuevos inhibidores macrocíclicos covalentes.