Remodelación de la dieta de control del translatoma y su impacto en la tumorigénesis

Área de la Ciencia:

• Señales metabólicas
• Biología molecular
• Investigación sobre el cáncer

Sus antecedentes:

• El ayuno ofrece beneficios para la salud, pero los mecanismos moleculares subyacentes, particularmente cómo afecta la traducción de proteínas y los programas metabólicos, no se comprenden completamente.
• Mientras que la traducción global de proteínas disminuye durante el ayuno, se producen adaptaciones celulares específicas, especialmente en los hepatocitos.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos moleculares por los cuales el ayuno regula la traducción de proteínas y establece programas metabólicos.
• Identificar las vías de señalización clave involucradas en la cetogénesis inducida por el ayuno y el metabolismo lipídico.
• Explorar el potencial terapéutico de dirigirse a estas vías en el cáncer.

Principales métodos:

• Análisis del translatoma de hepatocitos durante el ayuno.
• Investigación del papel del factor de iniciación de la traducción eucariota fosforilada 4E (P-eIF4E) en el control de la traducción génica.
• Utilizando la inhibición genética y farmacológica de la vía P-eIF4E.
• Estudiar los efectos de los ácidos grasos en la señalización de la proteína kinasa activada por la AMP (AMPK) y la proteína kinasa que interactúa con la MAP (MNK).
• Evaluación del impacto de la inhibición de P-eIF4E en el crecimiento del tumor pancreático en un modelo de dieta cetogénica.

Principales resultados:

• El ayuno remodela selectivamente el translatoma en los hepatocitos, regulando hacia abajo la traducción global pero regulando hacia arriba proteínas específicas.
• La fosforilación del factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (P-eIF4E) es inducida por el ayuno y controla los genes para el catabolismo lipídico y la cetogénesis.
• Los ácidos grasos activan el eje de señalización AMPK-MNK-eIF4E, vinculando el metabolismo lipídico al control de la traducción y la cetogénesis.
• La inhibición de P-eIF4E altera la cetogénesis y restringe el crecimiento del tumor pancreático en una dieta cetogénica.

Conclusiones:

• Una nueva vía de señalización inducida por ácidos grasos (AMPK-MNK-eIF4E) vincula el metabolismo lipídico con el control selectivo de la traducción, impulsando la cetogénesis.
• Esta vía representa un objetivo terapéutico potencial para los cánceres que utilizan cuerpos cetónicos para obtener energía.
• La orientación de P-eIF4E con inhibidores como eFT508 es prometedora para el tratamiento del cáncer, particularmente en combinación con dietas cetogénicas.