Terapia con oligonucleótidos antisenso para la calmodulinopatía

Área de la Ciencia:

• Genética cardiovascular
• Cardiología molecular
• Medicina genética

Sus antecedentes:

• Las calmodulinopatías son síndromes de arritmias hereditarias raras.
• Estas condiciones se derivan de las variantes heterocigotas dominantes en los genes CALM1, CALM2 o CALM3, que codifican la proteína calmodulina (CaM).
• La naturaleza idéntica de la proteína CaM en estos genes presenta un desafío terapéutico.

Objetivo del estudio:

• Para probar la hipótesis de que el agotamiento mediado por oligonucleótido antisentido (ASO) de un gen de calmodulina afectado podría mejorar las manifestaciones de la enfermedad.
• Determinar si otros genes de calmodulina podrían preservar los niveles y la función de CaM durante el agotamiento objetivo.
• Explorar las ASO como una estrategia terapéutica potencial para las calmodulinopatías.

Principales métodos:

• Se utilizaron cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas en humanos (hiPSC-CM) y modelos de ratón que albergaban variantes patógenas de CALM1.
• Se administraron ASO dirigidos a CALM1 en hiPSC-CM y a Calm1 murino en ratones.
• Efectos evaluados sobre la duración del potencial de acción, la repolarización, los niveles de proteína CaM, los niveles de transcripción y la función eléctrica y contráctil cardíaca.

Principales resultados:

• Las hiPSC-CM de la variante humana de CALM1 exhibieron potenciales de acción prolongados, modelando el síndrome congénito de QT largo.
• Los ASO que agotan la CALM1 normalizan la repolarización en los CM hiPSC afectados sin alterar los niveles de proteína CaM.
• La ASO dirigida a Calm1 murino agotó la transcripción de Calm1, alivió la taquicardia ventricular inducida por el fármaco en ratones y no afectó la función cardíaca.

Conclusiones:

• Prueba de concepto demostrada para la terapia mediada por ASO en las calmodulinopatías.
• Los ASO dirigidos a genes individuales de calmodulina son tratamientos potencialmente efectivos.
• Esta estrategia terapéutica parece segura, preservando los niveles generales de CaM y la función cardíaca.