El estado oligomérico y la unión a fármacos de la proteína de envoltura del SARS-CoV-2 son sensibles al ectodominio

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología estructural
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La proteína del sobre (E) del SARS-CoV-2 es crucial para el brote viral y la actividad del canal iónico, contribuyendo a la patogenicidad.
• Estudios anteriores sugirieron que el dominio transmembrana de la proteína E (ETM) forma pentámeros en las bicapas lipídicas.
• La base estructural para la función de la proteína E y las interacciones farmacológicas sigue sin estar clara.

Objetivo del estudio:

• Investigar la estructura oligomérica de un constructo de proteína E que contiene ectodominio (ENTM).
• Para explorar la interacción de un nuevo inhibidor, AV-352, con la proteína E.
• Comprender la base estructural de las diversas funciones de la proteína E y la posible orientación de fármacos.

Principales métodos:

• Se utilizó la RMN de difusión de espín 19F para determinar los estados oligoméricos ENTM en las bicapas lipídicas.
• Se utilizaron ensayos de partículas parecidas a virus para evaluar la actividad inhibidora (AV-352 frente a HMA).
• Aplicó técnicas de RMN a distancia 13C-19F para mapear las interacciones proteína-fármaco.

Principales resultados:

• ENTM adopta un estado dimérico promedio en bicapas lipídicas, en contraste con la ETM pentamérica reportada anteriormente.
• El nuevo inhibidor AV-352 demuestra una mayor actividad contra la proteína E en comparación con la HMA.
• AV-352 se une a la región C-terminal del dominio transmembrana de la proteína E.

Conclusiones:

• La proteína E del SARS-CoV-2 puede existir en múltiples estados oligoméricos (por ejemplo, dímeros y pentámeros) en las bicapas lipídicas.
• Estas formas oligoméricas distintas pueden poseer diferentes funciones.
• La unión específica de AV-352 a la forma dimérica sugiere potencial para terapias antivirales dirigidas.