El macrociclo de estereoquímica mixta actúa como un péptido estabilizador de hélice N-Cap

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Biología estructural
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Las interacciones proteína-proteína que involucran péptidos alfa helicoidales son objetivos clave en el descubrimiento de medicamentos.
• Las grandes interfaces de hélices alfa presentan desafíos para el desarrollo de inhibidores.
• Los péptidos macrocíclicos muestran potencial para estabilizar las estructuras helicoidales e inhibir estas interacciones.

Objetivo del estudio:

• Investigar los péptidos cíclicos del tioéter N-terminal a la cadena lateral como inhibidores de la proteína de unión a la hélice alfa Mcl-1.
• Para examinar una biblioteca de billones de libras en busca de potentes inhibidores de Mcl-1.
• Caracterizar la relación estructura-actividad de los nuevos inhibidores helicoidales del lariato (Heliat).

Principales métodos:

• La selección de una biblioteca a escala de billones de péptidos modificados.
• Determinación de la afinidad mediante ensayos nanomolares (nM).
• Análisis estructural de los efectos de la macrociclización sobre la estabilidad helicoidal y la conformación del péptido.
• Síntesis de péptidos modificados que incorporan un motivo macrocíclico mínimo.

Principales resultados:

• Se han identificado "heliatos" (lariatos helicoidales) que se unen a Mcl-1 con una afinidad de decenas de nM.
• Los heliatos inhiben eficazmente la interacción entre Mcl-1 y sus ligandos peptídicos naturales.
• La macrociclación mejora significativamente la estabilidad de la estructura helical alfa, la afinidad y la potencia inhibidora.
• Un motivo macrocíclico mínimo con D-esteroquímica en la posición N-terminal demostró una estabilización de hélice superior.

Conclusiones:

• Los péptidos ciclizados por tioéter de cadena N-terminal a la cadena lateral (heliatos) son potentes inhibidores de Mcl-1.
• La macrociclización es una estrategia viable para estabilizar los péptidos helicoidales y mejorar las propiedades similares a las de los fármacos.
• El N-cap macrocíclico desarrollado de estereoquímica mixta es sintéticamente accesible y permite la rápida generación de bibliotecas de péptidos enfocadas en la hélice para el descubrimiento de inhibidores *de novo*.