Respuestas de interferón de tipo I agrupadas espacialmente en las fronteras de la lesión

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Inmunología innata
• Cardiología molecular

Sus antecedentes:

• La inflamación estéril posterior al infarto de miocardio (IM) se atribuyó a las células mieloides y a los restos celulares.
• El origen celular preciso y los mecanismos de la respuesta inmune innata temprana en la zona fronteriza del infarto siguen siendo incompletamente entendidos.

Objetivo del estudio:

• Identificar el tipo de célula primaria que inicia la respuesta al interferón de tipo I en la zona límite del infarto después del infarto de miocardio.
• Para aclarar los mecanismos moleculares y las consecuencias posteriores de esta activación inmune derivada de los cardiomiocitos.

Principales métodos:

• Análisis de transcriptómica espacial en el corazón de ratón y humano después del infarto.
• Manipulación genética mediante deleción de Irf3 específica de los cardiomiocitos y otros knockouts específicos del tipo de célula.
• Evaluación de la función de los fibroblastos, remodelación cardíaca y ruptura ventricular in vivo.

Principales resultados:

• Los cardiomiocitos, y no las células mieloides, son los iniciadores dominantes de una respuesta de interferón tipo I en la zona fronteriza del infarto.
• El infarto de miocardio induce células inducidas por interferón (IFNIC) originadas por la ruptura del núcleo de los cardiomiocitos y la liberación de ADN cromosómico.
• La activación de IRF3 específica de los cardiomiocitos es esencial para la formación de IFNIC; su ausencia protege contra la ruptura y mejora la supervivencia.
• Los interferones perjudican la función de los fibroblastos de la zona límite, promoviendo la remodelación patológica y aumentando la susceptibilidad a la ruptura ventricular.

Conclusiones:

• Existe un nuevo nicho patológico en la zona fronteriza del infarto, caracterizado por una respuesta inmune innata iniciada por los cardiomiocitos.
• Dirigirse específicamente a la activación de IRF3 en células no inmunes ofrece una estrategia terapéutica potencial para limitar la miocardiopatía isquémica y prevenir la ruptura sin una inmunosupresión amplia.