Los conocimientos moleculares sobre la fosfatidilserina sintasa 1 humana revelan que su inhibición promueve la...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Las células de los mamíferos sintetizan fosfatidilserina (PS) mediante dos síntases.
• Las mutaciones de ganancia de función en Ptdss1 causan el síndrome de Lenz-Majewski (LMS).
• La inhibición farmacológica de PSS1 es prometedora en la supresión del crecimiento tumoral.

Objetivo del estudio:

• Determinar las estructuras cryo-EM del PSS1 humano (tipo salvaje y mutante LMS) y su complejo inhibidor.
• Para aclarar el mecanismo de la síntesis de PS mediada por PSS1.
• Investigar la inhibición alostérica de PSS1 y sus efectos posteriores.

Principales métodos:

• Microscopía cryoelectrónica (cryo-EM) para resolver las estructuras de las variantes de PSS1 y los complejos inhibidores.
• Ensayos bioquímicos para estudiar la actividad enzimática y la inhibición alosterica.
• Análisis de la activación de la vía SREBP y la expresión de los receptores de LDL.

Principales resultados:

• Determinación de las estructuras cryo-EM del tipo salvaje PSS1, el mutante causante de LMS PSS1^P269S, y PSS1 complejado con el inhibidor DS55980254.
• Reveló un núcleo catalítico formado por hélices transmembrana 4-8, lo que sugiere un mecanismo similar a las O-aciltransferasas unidas a la membrana.
• Se ha demostrado la inhibición alostérica de PSS1 tanto por PS como por DS55980254, con DS55980254 activando las vías de SREBP y aumentando la absorción de LDL.

Conclusiones:

• Descubrió la base estructural y el mecanismo de síntesis de PS en mamíferos por PSS1.
• Se identificó a DS55980254 como un inhibidor alostérico de la PSS1.
• Sugiere aplicaciones terapéuticas potenciales de inhibidores selectivos de la PSS1 para el LMS y para reducir los niveles de colesterol en sangre.