El TGF-β y el RAS desmascaran conjuntamente los potenciadores preparados para impulsar la metástasis

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Investigación del cáncer
• La epigenética

Sus antecedentes:

• Las transiciones epitelial a mesenquimal (EMT) y la remodelación de la matriz extracelular (ECM) son críticas para la invasión y la metástasis del carcinoma.
• Se sabe que el factor de crecimiento transformador β (TGF-β) y las vías de señalización RAS inducen estos procesos, pero su regulación coordinada no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos moleculares por los cuales la señalización TGF-β y RAS regulan conjuntamente la remodelación EMT y ECM en la metástasis del adenocarcinoma pulmonar.
• Identificar los determinantes de la cromatina que vinculan la expresión génica con las entradas de señalización TGF-β y RAS.

Principales métodos:

• El estudio investiga las funciones de la proteína 1 de unión al elemento sensible a RAS (REB1), las proteínas SMAD y las modificaciones de la cromatina en la regulación de los genes fibrogénicos y EMT.
• Se utilizaron análisis de inmunoprecipitación de cromatina y de expresión génica para identificar los elementos reguladores y sus factores asociados.

Principales resultados:

• RREB1, junto con las marcas específicas de histona (H4K16acK20ac) en los nucleosomas de histona H2A.Z, se localiza a los potenciadores de los genes fibrogénicos (IL11, PDGFB, HAS2) y el factor EMT SNAI1.
• Estos potenciadores primados son posteriormente activados por un complejo SMAD4-INO80 en respuesta al TGF-β, lo que demuestra un programa de transcripción coordinado.
• Este mecanismo regulador segrega el programa EMT fibrogénico de otras respuestas de TGF-β.

Conclusiones:

• La acción coordinada de la señalización TGF-β y RAS, mediada por RREB1 y estados específicos de cromatina, impulsa la metástasis del adenocarcinoma pulmonar.
• La comprensión de estas redes reguladoras revela vulnerabilidades en el programa metastásico que podrían ser tratadas terapéuticamente.