La alostería dinámica impulsa la señalización autocrina y paracrina del TGF-β

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Inmunología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La transformación del factor de crecimiento beta (TGF-β) es crucial para el desarrollo y la inmunidad.
• Existe como un complejo latente (L-TGF-β) asociado con su prodominio y presentado por GARP en las células inmunes.
• La unión a la integrina αvβ8 activa el L-TGF-β1/ GARP, pero se consideró que la liberación madura del TGF-β es esencial para la señalización.

Objetivo del estudio:

• Investigar el mecanismo de la señalización autocrina de TGF-β1 sin liberación de su forma latente.
• Comprender el papel de la liberación de L-TGF-β1 en la inflamación del tejido.
• Aclarar la dinámica estructural subyacente a la activación y señalización del TGF-β.

Principales métodos:

• ratones de ingeniería para expresar TGF-β1 incapaz de ser liberado por L-TGF-β1.
• Utilizando la microscopía electrónica criogénica (cryo-EM).
• Realizando ensayos basados en células para analizar las vías de señalización.

Principales resultados:

• Los ratones que expresaban TGF-β1 no liberable sobrevivieron sin inflamación letal, a diferencia de los ratones con deficiencia de TGF-β1.
• Cryo-EM reveló un mecanismo alostérico dinámico donde la unión a αvβ8 altera la flexibilidad de L-TGF-β1.
• Esta redistribución de flexibilidad expone el TGF-β1 a sus receptores, lo que permite la señalización sin disociación.

Conclusiones:

• La señalización autocrina de TGF-β1 puede ocurrir sin liberación del complejo latente a través de la alostería dinámica.
• Este mecanismo explica la latencia / activación y función distintas de TGF-β3 en comparación con TGF-β1.
• Los hallazgos sugieren una amplia aplicabilidad a otros sistemas flexibles de receptores/ligandos de superficie celular.