El acoplamiento de la biblioteca grande identifica los moduladores alostéricos positivos del receptor de detección de calcio
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Resumen
Este resumen es generado por máquina.Se descubrieron nuevos moduladores alostéricos positivos (PAM) para el receptor de detección de calcio (CaSR) utilizando acoplamiento molecular a gran escala. Estos potentes PAM CaSR son prometedores para el tratamiento del hiperparatiroidismo sin causar hipocalcemia.
Área De La Ciencia
- La bioquímica
- Farmacología
- Biología estructural
Sus Antecedentes
- Los moduladores alostéricos positivos (PAM) se dirigen al receptor sensible al calcio (CaSR) para suprimir la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) para el tratamiento del hiperparatiroidismo.
- Los PAM de CaSR existentes pueden causar efectos adversos como hipocalcemia y arritmias, lo que requiere el desarrollo de terapias mejoradas.
Objetivo Del Estudio
- Identificar PAMs CaSR nuevos, más potentes y más seguros a través de acoplamiento molecular a gran escala y optimización basada en la estructura.
- Evaluar el perfil de eficacia y seguridad de los PAM de CaSR recién identificados en modelos preclínicos.
Principales Métodos
- Utilizó acoplamiento molecular a gran escala de 2,7 millones y 1,2 mil millones de moléculas contra la estructura de CaSR.
- Se realizó una optimización basada en la estructura para refinar los compuestos de plomo en fármacos candidatos de potencia nanomolar.
- Evaluación de la potencia y eficacia del compuesto mediante ensayos de órganos ex vivo y modelos de ratón in vivo, incluidos los niveles de PTH y las mediciones de calcio sérico.
- Determinación de las estructuras de alta resolución de los complejos CaSR-PAM mediante microscopía criolectrónica.
Principales Resultados
- Un enfoque de acoplamiento de billones de moléculas produjo una tasa de acierto 2,7 veces mayor y PAMs hasta 37 veces más potentes en comparación con una biblioteca de millones de moléculas.
- La optimización basada en la estructura dio como resultado compuestos de plomo con potencia nanomolar.
- Un PAM optimizado demostró una potencia 100 veces mayor que el cinacalcet en ensayos ex vivo y redujo efectivamente los niveles de PTH en ratones sin inducir hipocalcemia.
- Las estructuras cryo-EM revelaron que los PAM identificados estabilizan las conformaciones de CaSR más cercanas al estado totalmente activado.
Conclusiones
- El acoplamiento molecular a gran escala es una estrategia efectiva para descubrir PAM de CaSR altamente potentes.
- Los nuevos PAM CaSR exhiben una potencia superior y un perfil de seguridad mejorado en comparación con los medicamentos existentes, ofreciendo una vía terapéutica prometedora para el hiperparatiroidismo.
- Las perspectivas estructurales aclaran el mecanismo por el cual estos PAM logran una mayor activación de CaSR.
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