El acoplamiento de la biblioteca grande identifica los moduladores alostéricos positivos del receptor de detección de...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Farmacología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los moduladores alostéricos positivos (PAM) se dirigen al receptor sensible al calcio (CaSR) para suprimir la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) para el tratamiento del hiperparatiroidismo.
• Los PAM de CaSR existentes pueden causar efectos adversos como hipocalcemia y arritmias, lo que requiere el desarrollo de terapias mejoradas.

Objetivo del estudio:

• Identificar PAMs CaSR nuevos, más potentes y más seguros a través de acoplamiento molecular a gran escala y optimización basada en la estructura.
• Evaluar el perfil de eficacia y seguridad de los PAM de CaSR recién identificados en modelos preclínicos.

Principales métodos:

• Utilizó acoplamiento molecular a gran escala de 2,7 millones y 1,2 mil millones de moléculas contra la estructura de CaSR.
• Se realizó una optimización basada en la estructura para refinar los compuestos de plomo en fármacos candidatos de potencia nanomolar.
• Evaluación de la potencia y eficacia del compuesto mediante ensayos de órganos ex vivo y modelos de ratón in vivo, incluidos los niveles de PTH y las mediciones de calcio sérico.
• Determinación de las estructuras de alta resolución de los complejos CaSR-PAM mediante microscopía criolectrónica.

Principales resultados:

• Un enfoque de acoplamiento de billones de moléculas produjo una tasa de acierto 2,7 veces mayor y PAMs hasta 37 veces más potentes en comparación con una biblioteca de millones de moléculas.
• La optimización basada en la estructura dio como resultado compuestos de plomo con potencia nanomolar.
• Un PAM optimizado demostró una potencia 100 veces mayor que el cinacalcet en ensayos ex vivo y redujo efectivamente los niveles de PTH en ratones sin inducir hipocalcemia.
• Las estructuras cryo-EM revelaron que los PAM identificados estabilizan las conformaciones de CaSR más cercanas al estado totalmente activado.

Conclusiones:

• El acoplamiento molecular a gran escala es una estrategia efectiva para descubrir PAM de CaSR altamente potentes.
• Los nuevos PAM CaSR exhiben una potencia superior y un perfil de seguridad mejorado en comparación con los medicamentos existentes, ofreciendo una vía terapéutica prometedora para el hiperparatiroidismo.
• Las perspectivas estructurales aclaran el mecanismo por el cual estos PAM logran una mayor activación de CaSR.