Ensayos multiplexados del efecto de la variante y apretamiento automático del parche Mejorar la clasificación de...

Área de la Ciencia:

• Genética y genómica
• Medicina cardiovascular
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• El síndrome del QT largo (LQTS) es un síndrome de arritmia potencialmente mortal a menudo causado por variantes de pérdida de función en el gen del canal de potasio KCNH2.
• La clasificación de las variantes de KCNH2 y la estratificación del riesgo del paciente es difícil debido a los datos funcionales limitados, la información clínica heterogénea y la penetración incompleta.

Objetivo del estudio:

• Evaluar si los datos específicos de las variantes de ensayos funcionales de alto rendimiento pueden mejorar la clasificación de las variantes de error de KCNH2.
• Evaluar la utilidad de los datos del ensayo funcional para refinar la estratificación del riesgo de eventos cardíacos en pacientes con variantes heterocigóticas de KCNH2.

Principales métodos:

• Tráfico cuantificado en la superficie celular de 18.796 variantes de KCNH2 utilizando un ensayo multiplexado del efecto variante (MAVE).
• Densidad de corriente KCNH2 registrada para 533 variantes mediante sujeción automática del parche.
• 1458 pacientes con fenotipo profundo con variantes de KCNH2 de mal sentido, correlacionando los datos funcionales y las estimaciones de penetración Bayesiana de LQTS con los resultados clínicos.

Principales resultados:

• Las puntuaciones de tráfico MAVE están fuertemente correlacionadas con las corrientes máximas de cola de sujeción automática de parches (ρ = 0,69).
• Los datos de MAVE proporcionaron pruebas sólidas de las variantes de pérdida de función severa.
• Los ensayos funcionales y las estimaciones de penetración bayesiana predijeron significativamente eventos cardíacos; los datos MAVE se volvieron no significativos cuando se incluyeron la corriente máxima de cola y la penetración. El área bajo la curva mejoró de 0,80 a 0,86 con puntuaciones de penetración o 0,84 con datos de sujeción del parche.

Conclusiones:

• Los datos MAVE de alto rendimiento contribuyen efectivamente a la clasificación de la variante KCNH2 a gran escala.
• Las estimaciones de la penetración de LQTS y las mediciones automáticas del pico de la cola del parche mejoran significativamente la estratificación del riesgo de eventos cardíacos en pacientes con variantes heterocigóticas de KCNH2.