Las proteínas diseñadas para inducir la endocitosis degradan los objetivos y amplifican las señales
Contact us if these videos are not relevant.
Contact us if these videos are not relevant.
Ver abstracta en PubMed
Resumen
Este resumen es generado por máquina.Los investigadores desarrollaron nuevos enfoques de diseño computacional para las proteínas de unión que desencadenan la endocitosis (EndoTags). Estos EndoTags facilitan la degradación proteica dirigida y la activación de la señalización, ofreciendo un potencial terapéutico significativo para diversas enfermedades.
Área De La Ciencia
- Biotecnología y ingeniería molecular
- Descubrimiento y desarrollo de fármacos
- Biología celular y tráfico de receptores
Sus Antecedentes
- La endocitosis y el tráfico lisosómico de receptores de la superficie celular son procesos biológicos cruciales.
- Las estrategias terapéuticas existentes como las LYTAC y las KineTAC se dirigen a las proteínas para su degradación, pero se enfrentan a limitaciones como la competencia de ligandos y los requisitos de modificación química.
- Existe la necesidad de métodos versátiles y genéticamente codificables para inducir la endocitosis mediada por receptores para aplicaciones terapéuticas.
Objetivo Del Estudio
- Diseñar de manera computacional nuevas proteínas de unión desencadenantes de la endocitosis (EndoTags) que superen las limitaciones de las tecnologías de degradación de proteínas existentes.
- Demostrar la eficacia de EndoTags en la mediación del tráfico lisosomal y la degradación proteica dirigida.
- Explorar el potencial terapéutico de EndoTags como inductores de degradación dirigidos, activadores de señalización y potenciadores de la captación celular.
Principales Métodos
- Diseño computacional de las proteínas de unión que desencadenan la endocitosis (EndoTags).
- Fusión de EndoTags diseñados con aglutinantes de proteínas solubles o transmembrana dirigidos a receptores específicos (IGF2R, ASGPR, sortilina, receptores de transferrina).
- Validación in vitro e in vivo del tráfico lisosomal mediado por EndoTag, la degradación del objetivo y la eficacia terapéutica en un modelo de tumor de ratón (fusión de anticuerpos PD-L1).
Principales Resultados
- EndoTags diseñados y validados con éxito para múltiples receptores, demostrando el tráfico lisosómico y la degradación del objetivo tras la fusión con los aglutinantes.
- La fusión de EndoTag con un anticuerpo PD-L1 aumentó significativamente la eficacia terapéutica en un modelo de tumor de ratón en comparación con el anticuerpo solo.
- La tecnología EndoTag permite la modularidad, la codificación genética y el control de la puerta para la especificidad, la secreción localizada y la señalización mejorada (casi un aumento de 100 veces).
Conclusiones
- Los EndoTags representan una plataforma poderosa y versátil para la degradación de proteínas dirigidas, superando las limitaciones de los enfoques anteriores.
- La modularidad y la codificación genética de EndoTags ofrecen ventajas significativas para el desarrollo terapéutico, incluido el control y la fabricación precisos.
- Los EndoTags tienen una promesa terapéutica considerable para la degradación dirigida, la activación de vías dependientes de la endocitosis y la mejora de la absorción celular de fármacos y conjugados de ARN.
Contact us Si estos videos no son relevantes.
Contact us Si estos videos no son relevantes.
Videos de Conceptos Relacionados
It is vital to regulate the activity of enzymatic as well as non-enzymatic proteins inside the cell. This can be achieved either through creating a balance between their rate of synthesis and degradation or regulating the intrinsic activity of the protein. Both these regulation mechanisms play an essential role in the normal functioning of cells.
Protein degradation plays two important roles in the cells. It helps to protect cells from misfolded or damaged proteins before they lead to a...
Multivesicular bodies (MVBs) are mature endosomes that sort ubiquitinated proteins and then fuse with lysosomes to degrade the sorted proteins. Epidermal growth factor (EGF) and its receptor (EGFR) form a complex that can be internalized through endocytosis, sorted into an MVB, and later degraded.
The EGFR can initiate signaling pathways that lead to cell proliferation, migration, and differentiation. Overexpression of EGFR stimulates cells to proliferate. Excessive EGFR...
When a ligand binds to a cell-surface receptor, the receptor's intracellular domain changes shape, which may either activate its enzyme function or allow its binding to other molecules. The initial signal is amplified by most signal transduction pathways. This means that a single ligand molecule can activate multiple molecules of a downstream target. Proteins that relay a signal are most commonly phosphorylated at one or more sites, activating or inactivating the protein. Kinases catalyze...
Many receptor binding ligands are hydrophilic; they do not cross the cell membrane but bind to cell-surface receptors. Thus, their message must be relayed by second messengers present in the cell cytoplasm. There are several second messenger pathways, each with its own way of relaying information. For example, the G protein-coupled receptors can activate both phosphoinositol and cyclic AMP (cAMP) second messenger pathways. The phosphoinositol pathway is active when the receptor induces...
Eukaryotic cells can degrade proteins through several pathways. One of the most important among these is the ubiquitin-proteasome pathway. It helps the cell eliminate the misfolded, damaged, or unwarranted cytoplasmic proteins in a highly specific manner.
In this pathway, the target proteins are first tagged with small proteins called ubiquitin. This involves participation of a series of enzymes including— E1 (ubiquitin-activating enzyme), E2 (ubiquitin-conjugating enzyme), and E3...
Once a ligand binds to a receptor, the signal is transmitted through the membrane and into the cytoplasm. The continuation of a signal in this manner is called signal transduction. Signal transduction only occurs with cell-surface receptors, which cannot interact with most components of the cell, such as DNA. Only internal receptors can interact directly with DNA in the nucleus to initiate protein synthesis. When a ligand binds to its receptor, conformational changes occur that affect the...