Las proteínas diseñadas para inducir la endocitosis degradan los objetivos y amplifican las señales

Área de la Ciencia:

• Biotecnología y ingeniería molecular
• Descubrimiento y desarrollo de fármacos
• Biología celular y tráfico de receptores

Sus antecedentes:

• La endocitosis y el tráfico lisosómico de receptores de la superficie celular son procesos biológicos cruciales.
• Las estrategias terapéuticas existentes como las LYTAC y las KineTAC se dirigen a las proteínas para su degradación, pero se enfrentan a limitaciones como la competencia de ligandos y los requisitos de modificación química.
• Existe la necesidad de métodos versátiles y genéticamente codificables para inducir la endocitosis mediada por receptores para aplicaciones terapéuticas.

Objetivo del estudio:

• Diseñar de manera computacional nuevas proteínas de unión desencadenantes de la endocitosis (EndoTags) que superen las limitaciones de las tecnologías de degradación de proteínas existentes.
• Demostrar la eficacia de EndoTags en la mediación del tráfico lisosomal y la degradación proteica dirigida.
• Explorar el potencial terapéutico de EndoTags como inductores de degradación dirigidos, activadores de señalización y potenciadores de la captación celular.

Principales métodos:

• Diseño computacional de las proteínas de unión que desencadenan la endocitosis (EndoTags).
• Fusión de EndoTags diseñados con aglutinantes de proteínas solubles o transmembrana dirigidos a receptores específicos (IGF2R, ASGPR, sortilina, receptores de transferrina).
• Validación in vitro e in vivo del tráfico lisosomal mediado por EndoTag, la degradación del objetivo y la eficacia terapéutica en un modelo de tumor de ratón (fusión de anticuerpos PD-L1).

Principales resultados:

• EndoTags diseñados y validados con éxito para múltiples receptores, demostrando el tráfico lisosómico y la degradación del objetivo tras la fusión con los aglutinantes.
• La fusión de EndoTag con un anticuerpo PD-L1 aumentó significativamente la eficacia terapéutica en un modelo de tumor de ratón en comparación con el anticuerpo solo.
• La tecnología EndoTag permite la modularidad, la codificación genética y el control de la puerta para la especificidad, la secreción localizada y la señalización mejorada (casi un aumento de 100 veces).

Conclusiones:

• Los EndoTags representan una plataforma poderosa y versátil para la degradación de proteínas dirigidas, superando las limitaciones de los enfoques anteriores.
• La modularidad y la codificación genética de EndoTags ofrecen ventajas significativas para el desarrollo terapéutico, incluido el control y la fabricación precisos.
• Los EndoTags tienen una promesa terapéutica considerable para la degradación dirigida, la activación de vías dependientes de la endocitosis y la mejora de la absorción celular de fármacos y conjugados de ARN.