AARS1 y AARS2 detectan el L-lactato para regular el cGAS como las lisina lactiltransferasas globales

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• Se sabe que el L-lactato modifica las proteínas a través de la lactilación, pero los mecanismos moleculares subyacentes siguen siendo en gran medida desconocidos.
• Comprender las enzimas y las vías involucradas en la lactilación es crucial para descifrar su papel en los procesos celulares.

Objetivo del estudio:

• Identificar los sensores y enzimas intracelulares responsables de la lactilación de las proteínas mediada por el L-lactato.
• Investigar el papel de la lactilación en la regulación de la vía de la GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) y la inmunidad innata.

Principales métodos:

• Ensayos bioquímicos para determinar la afinidad de unión al L-lactato y la actividad catalítica de las alanil-tRNA sintetasas (AARS1/2).
• Experimentos celulares e in vivo utilizando sistemas de expansión del código genético y modelos de repetición para estudiar la lactilación y la función del cGAS.
• Estudios de inhibición utilizando bloqueo de MCT1 en ratones bajo estrés.

Principales resultados:

• AARS1 y AARS2 fueron identificados como sensores intracelulares de L-lactato y lactiltransferasas directas, que catalizan la lactilación dependiente de ATP de los residuos de lisina.
• La lactilación de cGAS inducida por L-lactato por AARS2 conduce a su inactivación, deteriorando la detección del ADN y las respuestas inmunes innatas.
• La modificación genética de cGAS para imitar o resistir la lactilación moduló su separación de fase y sus capacidades de detección de ADN in vitro e in vivo.
• El bloqueo de MCT1 en ratones estresados redujo la lactilación de cGAS, restauró la vigilancia inmune innata y antagonizó la replicación viral.

Conclusiones:

• Los AARS1/2 son sensores de L-lactato intracelulares conservados y las lactiltransferasas esenciales.
• La lactilación de proteínas, específicamente dirigida a cGAS, es un mecanismo regulador clave en la inmunidad innata.
• Dirigirse a las vías de lactilación ofrece una estrategia potencial para modular las respuestas inmunes y combatir las infecciones virales.