Creación de un empalme críptico de novo para la medicina de precisión de la ELA y la DFT

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La pérdida de la función de la proteína de unión al ARN TDP-43 (TDP-LOF) es una característica clave de las enfermedades neurodegenerativas, incluida la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
• TDP-LOF conduce a eventos de empalme críptico aberrantes, lo que contribuye a la patología de la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una nueva plataforma terapéutica, TDP-REG, que aproveche el empalme críptico inducido por TDP-LOF para la expresión génica específica.
• Diseñar un sistema que pueda controlar con precisión la producción de proteínas en respuesta a la progresión de la enfermedad.

Principales métodos:

• Se utilizó el algoritmo SpliceNouveau, que combina el aprendizaje profundo y el diseño racional, para crear eventos de empalme crípticos personalizables.
• Los reporteros TDP-REG fueron diseñados para vincular la expresión de proteínas con TDP-LOF.
• La edición genómica principal se empleó para atacar y eliminar sitios específicos de empalme crípticos.

Principales resultados:

• Se demostró que la expresión del referente TDP-REG está estrechamente correlacionada con la TDP-LOF tanto en modelos in vitro como in vivo.
• El sistema permitió con éxito la ablación dirigida del sitio de empalme de donante críptico UNC13A en TDP-LOF.
• Los vectores TDP-REG que codifican una proteína de fusión TDP-43 / Raver1 fueron diseñados para corregir eventos de empalme patológicos.

Conclusiones:

• El TDP-REG representa una tecnología prometedora para el desarrollo de terapias de precisión para trastornos relacionados con el TDP-43.
• Este enfoque ofrece un mecanismo para restaurar la función celular normal mediante la corrección de eventos moleculares específicos de la enfermedad.