Agonista de ensamblaje de moléculas pequeñas altera la dinámica del núcleo proteico del virus de la hepatitis B...

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología estructural
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es un gran problema de salud mundial que requiere nuevas estrategias antivirales.
• Los moduladores de ensamblaje de cápsidos (CAM) son antivirales prometedores que interfieren con la formación de cápsidos del VHB y la liberación viral.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de la CAM HAP18 en la estructura y la dinámica de los dímeros de proteínas de la cápside del VHB y de las cápsidas ensambladas.
• Para dilucidar los mecanismos alostéricos por los cuales los CAM modulan el ensamblaje de cápsidas del VHB.

Principales métodos:

• Se utilizó la espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno- deuterio (HDX-MS) para analizar la dinámica estructural de los dímeros y cápsidos del VHB.
• HDX-MS evaluó los efectos de la unión HAP18 en las redes de enlace de hidrógeno y los cambios conformacionales.
• Se introdujeron enlaces cruzados de disulfuro de ingeniería para estudiar la estabilidad y la dinámica de los cápsidos.

Principales resultados:

• Se encontró que HAP18 interrumpe el enlace de hidrógeno dentro de los dímeros de HBV, revelando un efecto no apreciado en la estructura del dímero.
• HAP18 estabilizó tanto las cápsidas de HBV no modificadas como las cruzadas.
• La unión a HAP18 indujo cambios conformacionales en los cápsidos más allá de los sitios de unión directa, lo que indica una comunicación alosterica.

Conclusiones:

• Los CAM como HAP18 pueden modular la dinámica de la cápside del VHB aprovechando las redes alostéricas dentro y entre los dímeros de la proteína de la cápside.
• La comprensión de estos mecanismos alostéricos proporciona nuevos conocimientos sobre el ensamblaje del VHB y ofrece posibles estrategias terapéuticas.