La interacción de la mutagénesis y el ecADN da forma a la evolución del cáncer urotelial

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología del cáncer
• Oncología molecular

Sus antecedentes:

• El cáncer urotelial avanzado es una enfermedad letal con una significativa diversidad genética.
• Comprender la evolución genómica y los procesos mutagénicos es crucial para un tratamiento eficaz.

Objetivo del estudio:

• Para investigar la evolución de las firmas genómicas en el cáncer urotelial.
• Analizar la interacción entre los procesos mutagénicos y las variantes estructurales (SV).
• Comprender el papel del ADN extracromosómico (ecDNA) en la progresión del cáncer y la resistencia al tratamiento.

Principales métodos:

• Las firmas mutacionales superpuestas y los análisis filogenéticos de muestras de tumores en serie.
• Herramientas computacionales de gráficos del genoma para analizar variantes estructurales (SV).
• Secuenciación de todo el genoma de larga lectura (Oxford Nanopore Technologies) y ensamblaje de novo.
• Modelado experimental del ecADN del CCND1.

Principales resultados:

• Las mutaciones inducidas por APOBEC3 son tempranas y clonales; la quimioterapia induce explosiones mutacionales tardías y subclonales.
• Se observaron frecuentes amplicones circulares de alto número de copias (SVs formadoras de ecDNA).
• Se caracterizaron patrones temporales distintos de APOBEC3 y mutaciones de quimioterapia dentro del ecDNA.
• La mayoría de las amplificaciones de CCND1 surgen dentro de los SV circulares formadores de ecDNA.
• Los SV formadores de ecADN contribuyen a la resistencia al tratamiento y a la evolución del cáncer.

Conclusiones:

• Se han identificado los mecanismos fundamentales que impulsan la evolución del cáncer urotelial.
• Los SV formadores de ecADN juegan un papel crítico en la progresión tumoral y la resistencia al tratamiento.
• Los hallazgos tienen implicaciones terapéuticas significativas para el cáncer urotelial avanzado.