El bloqueo de CTLA4 anula la resistencia relacionada con KEAP1/STK11 a los inhibidores de PD-L

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• La genética

Sus antecedentes:

• El doble bloqueo del punto de control inmune (ICB) con inhibidores de CTLA4 y PD- L) 1 muestra una mayor actividad antitumoral, pero también toxicidades en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (CPNM) en comparación con los inhibidores de PD- L) 1 solos.
• Actualmente no existen biomarcadores validados para predecir el beneficio para el paciente de la doble ICB.

Objetivo del estudio:

• Identificar los biomarcadores que predicen el beneficio del doble ICB en pacientes con NSCLC.
• Investigar la eficacia de la doble ICB en pacientes con mutaciones en el gen supresor de tumores STK11 y/ o KEAP1.

Principales métodos:

• Análisis de los datos del ensayo aleatorizado de fase III POSEIDON.
• Pruebas genéticas imparciales en modelos de NSCLC.
• Evaluación del microambiente tumoral en modelos de ratón y pacientes.

Principales resultados:

• Los pacientes con mutaciones de STK11/ KEAP1 mostraron un beneficio clínico de la combinación doble de ICB (durvalumab más tremelimumab) y quimioterapia, pero no de durvalumab solo.
• La pérdida de KEAP1 fue el predictor genómico más fuerte de la eficacia dual de ICB.
• Las alteraciones de STK11/KEAP1 se relacionaron con un microambiente tumoral inmunosupresor, con agotamiento de las células T CD8+ pero ahorro de las células efectoras CD4+.
• El doble ICB reprogramó las células mieloides y las células efectoras CD4+, contribuyendo a la eficacia antitumoral.

Conclusiones:

• Las alteraciones de STK11 y/ o KEAP1 predicen el beneficio de la doble ICB en pacientes con NSCLC tratados con quimio-inmunoterapia.
• El doble ICB puede superar la resistencia a la inhibición de PD-L en este subgrupo de pacientes.
• La orientación hacia el NSCLC mutado STK11/KEAP1 con doble ICB representa una estrategia terapéutica prometedora.