La proteómica espacial identifica a JAKi como tratamiento para una enfermedad letal de la piel

Área de la Ciencia:

• Dermatología e inmunología
• Biología molecular y celular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La necrólisis epidérmica tóxica (TEN) es una reacción cutánea inducida por fármacos que pone en peligro la vida con factores moleculares desconocidos y sin tratamientos efectivos.
• Comprender los mecanismos celulares y moleculares de las RTE es fundamental para el desarrollo de terapias dirigidas.

Objetivo del estudio:

• Mapear sistemáticamente los cambios moleculares en las RTE utilizando proteómica visual profunda.
• Identificar objetivos potenciales para el tratamiento de las RTE.

Principales métodos:

• La proteómica visual profunda se empleó en biopsias cutáneas de pacientes con reacciones farmacológicas.
• Cuantificación de más de 5.000 proteínas en queratinocitos y células inmunes.
• Experimentos in vitro e in vivo con inhibidores de JAK (tofacitinib, baricitinib, abrocitinib, upadacitinib) en modelos TEN y tratamiento de pacientes.

Principales resultados:

• Enriquecimiento de las firmas de interferón tipo I/II y activación de STAT1 fosforilada en la piel TEN.
• Los inhibidores de JAK redujeron la citotoxicidad de los queratinocitos in vitro y mejoraron la gravedad de la enfermedad en modelos de ratón.
• El tratamiento con inhibidores de JAK en siete pacientes con TEN demostró seguridad, reepitelización rápida y recuperación.

Conclusiones:

• Las vías de señalización JAK/STAT e interferón se identifican como factores patógenos clave de las RTE.
• Los inhibidores de la quinasa de Janus dirigidos (JAKi) muestran un potencial terapéutico significativo para el tratamiento de TEN.