La remodelación de la cromatina impulsa la comunicación entre las células inmunes y los fibroblastos en la...

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Investigación cardiovascular

Sus antecedentes:

• La inflamación crónica y la fibrosis de los tejidos afectan la función de los órganos.
• Los mecanismos moleculares que vinculan la inflamación y la fibrosis, en particular la activación de los fibroblastos, no se comprenden completamente.
• Los cambios en la expresión génica inducidos por el estrés contribuyen a los estados celulares desadaptativos y a la disfunción de los órganos.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del coactivador de transcripción Brd4 en los macrófagos en el contexto de la inflamación crónica y la insuficiencia cardíaca.
• Para dilucidar las vías moleculares a través de las cuales las células inmunes se comunican con los fibroblastos para impulsar respuestas profibróticas.
• Identificar posibles objetivos terapéuticos para mitigar la fibrosis inducida por la inflamación en las enfermedades cardíacas.

Principales métodos:

• Eliminación condicional de Brd4 en los macrófagos Cx3cr1+ en un modelo de ratón con insuficiencia cardíaca.
• Accesibilidad de la cromatina unicelular y análisis de la ocupación de BRD4.
• Eliminación basada en CRISPR de los elementos regulatorios que controlan la expresión de Il1b.
• Estudios in vitro con fibroblastos cardíacos humanos.
• In vivo neutralización mediada por anticuerpos de IL-1β y deleción del gen Il1b.

Principales resultados:

• La deleción condicional de Brd4 en los macrófagos Cx3cr1+ mejoró la insuficiencia cardíaca y redujo la activación de los fibroblastos en ratones.
• La IL-1β secretada activó un potenciador de fibroblastos, lo que condujo a la expresión de MEOX1 y a una respuesta profibrótica.
• La neutralización de IL-1β mediada por anticuerpos y la deleción de Il1b en los macrófagos mejoraron la función cardíaca y redujeron la fibrosis.
• Se identificó un elemento regulador específico dependiente del estrés que controla la expresión de Il1b.

Conclusiones:

• Brd4 en los macrófagos Cx3cr1+ juega un papel crítico en la mediación de la respuesta inflamatoria que impulsa la fibrosis cardíaca.
• La IL-1β actúa como un mediador clave entre los macrófagos y los fibroblastos activados, promoviendo un estado profibrótico.
• Dirigirse al eje Brd4-IL-1β-MEOX1 en las células inmunes ofrece una estrategia terapéutica potencial para la enfermedad cardíaca y otros trastornos fibróticos.