Los retrotransposones se cooptan para activar las células madre hematopoyéticas y la eritropoyesis

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Hematología
• La genética

Sus antecedentes:

• Las células madre hematopoyéticas y la eritropoyesis son vitales para la producción de glóbulos rojos.
• El embarazo y la pérdida de sangre desencadenan cambios fisiológicos significativos en la hematopoyesis.
• Los retrotransposones, elementos genéticos móviles, son cada vez más reconocidos por sus funciones más allá de la dinámica del genoma.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de los retrotransposones y las vías inmunológicas innatas en la regulación de la hematopoyesis durante el embarazo y después del sangrado.
• Determinar si la activación de la guanosina cíclica 3',5'-monofosfato-adenosina 5'-monofosfato sintasa (cGAS) y la vía del estimulador de los genes del interferón (IFN) (STING) por parte de los retrotransposones tiene un impacto en la función HSC.
• Para explorar la conservación de estos mecanismos entre ratones y humanos.

Principales métodos:

• Análisis de la desrepresión y transcripción del retrotransposón en células madre hematopoyéticas (HSC) de ratones gestantes y no gestantes.
• Evaluación de la activación del sensor inmune innato (vía cGAS-STING) en respuesta a la actividad del retrotransposón.
• Manipulación experimental con inhibidores de la transcriptasa inversa y deficiencias genéticas (cGAS, STING) en modelos de ratón.
• Evaluación de la hematopoyesis, incluidos los HSC, los progenitores eritroides y el recuento de glóbulos rojos.
• Comparación de hallazgos en modelos de ratón con HSCs humanos durante el embarazo y datos clínicos sobre el uso de inhibidores de la transcriptasa inversa.

Principales resultados:

• La transcripción del retrotransposón, incluidos los retrovirus endógenos y los elementos nucleares intercalados largos, se regula al alza en los HSC durante el embarazo y después de la hemorragia.
• Los retrotransposones activados activan la vía inmune innata cGAS-STING, lo que lleva a la producción de interferón y a un aumento de la división de los HSC y de la eritropoyesis.
• La inhibición de la transcriptasa inversa o la deficiencia de cGAS/STING alteraron las células de la célula hepática y la eritropoyesis en ratones preñados, pero tuvieron efectos mínimos en ratones no preñados.
• Se observó una inducción similar de los retrotransposones y de los genes regulados por el interferón en los HSC de ratón después de la hemorragia y en los HSC humanos durante el embarazo.
• Los datos clínicos mostraron una asociación entre el uso de inhibidores de la transcriptasa inversa y la anemia en personas embarazadas, pero no en personas no embarazadas.

Conclusiones:

• La activación por retrotransposón de la vía cGAS-STING es un mecanismo clave que mejora la división de los HSC y la eritropoyesis durante el embarazo y la pérdida de sangre.
• Este eje de inmunidad innata retrotransposón es esencial para mantener una hematopoiesis robusta bajo estrés fisiológico en mamíferos.
• Los hallazgos sugieren un mecanismo conservado de ratones a humanos, destacando posibles objetivos terapéuticos para la anemia relacionada con el embarazo.