Descubrimiento estructural de derivados de ácido biliar para tratar enfermedades hepáticas sin causar picazón

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Farmacología
• Hepatología

Sus antecedentes:

• La picazón crónica es un síntoma grave en enfermedades hepáticas como la colestasis.
• Los ácidos biliares (BA) que activan el receptor MRGPRX4 (hX4) están relacionados con la picazón de la colestasis, pero los mecanismos no están claros.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo de la picazón inducida por el ácido biliar a través de la activación de MRGPRX4.
• Desarrollar un agente terapéutico para la picazón asociada a la enfermedad hepática y la lesión hepática.

Principales métodos:

• Ácidos biliares 3-sulfatados identificados asociados a la picazón.
• Determinó la estructura cryo-EM del receptor hX4 complejo con un imitador de ácido biliar.
• Diseñado y sintetizado un nuevo derivado de ácido biliar (compuesto 7).

Principales resultados:

• La estructura cryo-EM reveló un bolsillo único de unión de ligandos en hX4, enfatizando la importancia del grupo 3-hidroxilo en BA para la activación del receptor.
• El compuesto 7, que carece del grupo 3-hidroxilo, inhibe efectivamente la activación de hX4.
• El compuesto 7 demostró eficacia en el alivio de la lesión hepática y la fibrosis en modelos preclínicos de enfermedad hepática.

Conclusiones:

• El grupo 3-hidroxilo de los ácidos biliares es crítico para activar el receptor MRGPRX4, un factor clave de la picazón de la colestasis.
• Un nuevo derivado del ácido biliar, Compound 7, muestra un potencial terapéutico para el manejo de las complicaciones de la enfermedad hepática, incluyendo picazón y daño de órganos.