La policlonalidad supera las barreras de aptitud en la tumorigénesis impulsada por Apc

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las mutaciones de pérdida de función en el gen supresor del tumor de la poliposis adenomatosa de Coli (APC) inician la tumorigénesis intestinal.
• Las células madre mutantes de APC superan a las células de tipo salvaje a través de la secreción de antagonistas de Wnt, promoviendo una rápida expansión clonal.
• La prevalencia de los tumores intestinales policlonales contradice el modelo de expansión monoclonal.

Objetivo del estudio:

• Investigar el origen y la dinámica de los tumores intestinales.
• Para determinar si los tumores intestinales surgen de una o varias células ancestrales.
• Comprender el papel de las interacciones interclonales en la progresión del tumor.

Principales métodos:

• Rastreo multicolor en ratones combinado con mutagénesis química.
• Análisis de subclones tumorales, mutaciones de Apc y estados de transcripción.
• Introducción de la mutación oncogénica de Kras para evaluar el origen del tumor.

Principales resultados:

• Una proporción significativa de los tumores intestinales exhiben un origen multiancestral (policlonal).
• Los tumores policlonales contienen subclones con distintas mutaciones de Apc y estados de transcripción, impulsados por la señalización KRAS y MYC.
• Los tumores policlonales muestran una dinámica de crecimiento acelerado en comparación con los tumores monoclonales.
• La mutación oncogénica de Kras conduce predominantemente a la formación de tumores monoclonales.

Conclusiones:

• Los tumores intestinales surgen con frecuencia de múltiples células ancestrales, desafiando el modelo de expansión monoclonal establecido.
• Las interacciones interclonales, impulsadas por la activación diferencial de la vía oncogénica (por ejemplo, KRAS, MYC), promueven la tumorigénesis y la progresión tumoral.
• Comprender estas interacciones autónomas no celulares es crucial para desarrollar terapias efectivas contra el cáncer.