Las proteínas de fago único secuestran las señales de las enzimas TIR y cGAS

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Inmunología
• Microbiología

Sus antecedentes:

• Los sistemas antifágicos procariotas utilizan enzimas similares a las TIR y cGAS para producir moléculas de señalización como la ADP-ribosa 1'-3'-glucocíclica (1'-3'-gcADPR), los dinucleótidos cíclicos (CDN) y los trinucleótidos cíclicos (CTN).
• Estas moléculas de señalización son cruciales para limitar la replicación de los fagos, pero los mecanismos por los que los fagos contrarrestan estas defensas siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo los bacteriófagos neutralizan los sistemas inmunes anti-fagos procariotas, específicamente los sistemas de señalización anti-fagos basados en oligonucleótidos cíclicos (anti-CBASS).
• Para aclarar los mecanismos moleculares de las proteínas anti-defensa de Thoeris Tad1 y Tad2 en la inhibición de la actividad anti-CBASS.

Principales métodos:

• Ensayos bioquímicos para determinar las afinidades de unión de Tad1 y Tad2 a varios nucleótidos cíclicos (gcADPR, CDN, CTN).
• Experimentos in vitro e in vivo para evaluar la actividad inhibidora de Tad1 y Tad2 contra los sistemas anti-CBASS.
• Análisis estructural de Tad1 y Tad2 para comprender sus configuraciones de sitio de unión.

Principales resultados:

• Las proteínas Tad1 y Tad2 inhiben efectivamente la actividad anti-CBASS mediante el secuestro simultáneo de diversos nucleótidos cíclicos.
• Tad1 exhibe una alta afinidad por las señales de Thoeris (1'-3'-gcADPR, 1'-2'-gcADPR) y numerosas CDN y CTN de CBASS.
• Tad1 posee sitios de unión independientes para CDNs / gcADPR y CTNs, mientras que Tad2 también se une a múltiples nucleótidos cíclicos utilizando sitios distintos.

Conclusiones:

• Tad1 y Tad2 actúan como inhibidores de doble acción, lo que representa una nueva estrategia para que los fagos superen la inmunidad del huésped.
• Estas proteínas establecen un paradigma donde las proteínas codificadas por fagos utilizan sitios de unión flexibles para neutralizar un amplio espectro de señales de nucleótidos cíclicos.
• Los hallazgos contribuyen a la comprensión de las interacciones entre fagos y huéspedes y la evolución de los mecanismos de defensa antifágicos.