Las células madre de la leucemia mutante RAS generan resistencia clínica al venetoclax

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Biología del cáncer
• Oncología molecular

Sus antecedentes:

• Las mutaciones del RAS se observan constantemente en la etapa tardía de la progresión o recaída de la leucemia mieloide aguda (LMA).
• Las razones biológicas de la adquisición tardía de mutaciones RAS en la LMA siguen sin estar claras.

Objetivo del estudio:

• Investigar la base mecanicista para la adquisición tardía obligatoria de las mutaciones RAS en la LMA.
• Para aclarar cómo las mutaciones RAS influyen en la jerarquía de las células madre de la leucemia (CEL) y en la respuesta terapéutica.

Principales métodos:

• Utilizó modelos de leucemogénesis humana para estudiar el orden temporal de adquisición de mutaciones.
• Se analizó el potencial de transformación del RAS mutante en células progenitoras hematopoyéticas específicas.
• Expresión génica examinada de la familia BCL2 y sensibilidad al venetoclax en LSC mutantes frente a las de tipo salvaje.

Principales resultados:

• Las mutaciones RAS son eventos tardíos obligatorios en la LMA, dependientes de las mutaciones cooperantes.
• El RAS mutante transforma específicamente progenitores de granulocitos y monocitos con conductores preexistentes, alterando el origen de la LSC.
• Los LSC con mutación RAS presentan una expresión genética alterada de la familia BCL2, que confiere resistencia al venetoclax y conduce a una LMA monocítica con malos resultados en el tratamiento.

Conclusiones:

• Las mutaciones RAS dan forma a la jerarquía celular no genética de la LMA al restringir las células diana del LSC.
• Las alteraciones inducidas por el RAS en las LSC contribuyen a la resistencia al venetoclax y a la recaída monocítica en pacientes con LMA.