Un mecanismo para la muerte celular inflamatoria inducida por hipoxia en el cáncer

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• Las células cancerosas hipóxicas muestran resistencia a la terapia y promueven la recurrencia.
• La deficiencia/inhibición de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) activa el RNF213, induciendo la muerte celular en el cáncer de mama HER2-positivo bajo hipóxia.
• RNF213 es una gran proteína involucrada en la enfermedad de Moyamoya, la lipotoxicidad y la inmunidad innata.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo de regulación de RNF213 por PTP1B y ABL1/2.
• Investigar el papel del eje PTP1B-RNF213 en la regulación de las vías de muerte celular inflamatoria en tumores hipóxicos.
• Para identificar objetivos terapéuticos potenciales para el cáncer de mama hipoxico.

Principales métodos:

• Se ha investigado el control recíproco de la fosforilación de la tirosina RNF213 mediante PTP1B y ABL1/2.
• Se evaluó la oligomerización de RNF213 y la activación del dominio RZ.
• Se analizó la ubicuidad y degradación de CYLD/SPATA2 mediada por el dominio RNF213 RZ.
• Se estudió la activación de NF-κB y la inducción del inflamatorio NLRP3.
• Se utilizaron modelos de deleción CYLD y NLRP3 en xenografts de cáncer de mama con receptor de factor de crecimiento epidérmico 2-positivo.
• Se emplearon mutantes del RNF213 para estudios de reconstitución.

Principales resultados:

• PTP1B y ABL1/ 2 regulan recíprocamente la fosforilación de la tirosina RNF213, la oligomerización y la activación del dominio RZ.
• El dominio RNF213 RZ induce la degradación de CYLD / SPATA2, lo que lleva a la activación de NF-κB y la inducción del inflamatorio NLRP3.
• El estrés del retículo endoplasmático inducido por la hipoxia combinado con la activación del inflamatorio NLRP3 desencadena la muerte celular piroptótica.
• La deleción de CYLD imitaba, mientras que la deleción de NLRP3 bloqueaba, los efectos antitumorales de la deficiencia de PTP1B in vivo.
• La muerte de las células tumorales mediada por el dominio RNF213 se confirmó mediante estudios de reconstitución.

Conclusiones:

• Se identificó una nueva vía PTP1B-RNF213-CYLD-SPATA2 crucial para el control de la muerte celular inflamatoria en tumores hipóxicos.
• Proporcionó nuevos conocimientos sobre la regulación de RNF213 y su papel en el cáncer.
• Destacó las implicaciones terapéuticas potenciales de dirigirse a esta vía para el cáncer de mama hipóxico.
• Se sugiere una posible relevancia para la enfermedad de Moyamoya, trastornos inflamatorios y autoinmunes.