Inhibición de la AKT selectiva por mutación a través de la orientación a la lisina y la quelación neo-zinc

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Las alteraciones somáticas en la quinasa AKT1, particularmente la mutación E17K, son frecuentes en varios tumores sólidos.
• La mutación AKT1 E17K conduce a la señalización constitutiva, impulsando la oncogénesis.
• Los inhibidores pan-AKT existentes causan hiperglucemia que limita la dosis, lo que hace necesario el desarrollo de inhibidores selectivos de mutantes.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y desarrollar nuevos inhibidores selectivos de mutantes dirigidos a la mutación AKT1 E17K.
• Para superar el desafío de lograr la selectividad sobre los parálogos de AKT de tipo silvestre.
• Explorar una nueva estrategia terapéutica para los cánceres impulsados por AKT1 (E17K).

Principales métodos:

• Diseño de inhibidores alostéricos del salicilaldehído dirigidos a la lisina.
• Análisis cristalográfico de los complejos inhibidores de la cinasa.
• Evaluación in vitro e in vivo en modelos de xenotransplante AKT1 (E17K).
• Evaluación del reclutamiento e inhibición de Zn2+ en modelos celulares.

Principales resultados:

• Se han desarrollado inhibidores de salicilaldehído con selectividad para AKT1 (E17K).
• Se descubrió una quelación inesperada de Zn2+ por el adducto inhibidor-cinasa, que mejora la inhibición sostenida.
• Se ha demostrado su eficacia en los xenografts de tumores AKT1 (E17K) sin inducir hiperglucemia.
• Se logró una exquisita selectividad basada en el tiempo de residencia al apuntar a la quelación mutante de lisina y Zn2+.

Conclusiones:

• Dirigirse a la lisina mutante AKT1 E17K con inhibidores de salicilaldehído, junto con la quelación de Zn2+, ofrece un enfoque altamente selectivo.
• Esta estrategia proporciona una ventana terapéutica potencial para el tratamiento de cánceres impulsados por AKT1 (E17K) sin hiperglucemia que limite la dosis.
• Los hallazgos ponen de relieve un nuevo mecanismo para lograr la inhibición de la quinasa específica de los mutantes.