El aumento del conflicto de transcripción-replicación se dirige a los cánceres ecDNA positivos

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• El ADN extracromosómico (ecDNA) es un factor clave de la resistencia al tratamiento del cáncer y los malos resultados de los pacientes debido a la amplificación oncogénica y la rápida evolución del genoma.
• Actualmente, no hay tratamientos específicamente dirigidos al ecDNA, lo que representa una necesidad significativa no satisfecha en la terapia del cáncer.
• El ecADN facilita la transcripción masiva de oncogenes y la rápida evolución del genoma, lo que contribuye a una pobre supervivencia del paciente.

Objetivo del estudio:

• Investigar el potencial de mejorar los conflictos de transcripción-replicación como estrategia para la eliminación específica de los cánceres que contienen ecADN.
• Identificar los mecanismos moleculares específicos que subyacen al papel del ecADN en la progresión del cáncer y la resistencia al tratamiento.
• Desarrollar y evaluar nuevos enfoques terapéuticos dirigidos a las vulnerabilidades del ecDNA.

Principales métodos:

• Análisis de la transcripción del ecADN y del ADN monocatenario asociado para cuantificar los conflictos transcripción-replicación.
• Evaluación de las tasas de incorporación de nucleótidos y el estrés de replicación en tumores que contienen ecADN.
• Investigando el papel de la activación de pRPA2-S33 y CHK1 en respuesta al estrés impulsado por el ecDNA.
• Evaluación de la eficacia de la inhibición de CHK1, incluido un nuevo inhibidor BBI-2779, en modelos de cáncer preclínicos.

Principales resultados:

• El ecADN presenta mayores conflictos de transcripción-replicación y estrés de replicación en comparación con el ADN cromosómico.
• La activación de CHK1 y las rupturas de doble cadena de ADN se elevan en el ecDNA de una manera dependiente de la transcripción.
• La inhibición genética o farmacológica de CHK1 conduce a la muerte preferente de las células tumorales que contienen ecADN.
• El nuevo inhibidor CHK1 BBI-2779 demuestra la matanza potente y selectiva de las células tumorales que contienen ecDNA y suprime el crecimiento tumoral en un modelo de cáncer gástrico.

Conclusiones:

• La mejora del conflicto de transcripción-replicación es una estrategia viable para la eliminación dirigida del ecDNA en el cáncer.
• La inhibición de CHK1 representa una vía terapéutica prometedora para el tratamiento de los cánceres impulsados por el ecDNA.
• BBI-2779 muestra potencial como un nuevo medicamento disponible por vía oral para la terapia contra el cáncer dirigida al ecDNA, superando la resistencia al tratamiento.