La proteotoxicidad patógena del empalme críptico se alivia mediante la ubiquitinación y la ER-fagia

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología celular
• La genética

Sus antecedentes:

• El empalme de ARN es crucial para la adaptación celular y su deterioro está relacionado con enfermedades como la retinitis pigmentaria.
• Los mecanismos moleculares y las respuestas celulares a los defectos de empalme no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la proteasa 39 específica de la ubiquitina (USP39) en el empalme del ARN y su contribución a la disfunción celular.
• Para aclarar la patogénesis molecular de las enfermedades causadas por el empalme alterado.

Principales métodos:

• Se utilizaron líneas celulares humanas, larvas de pez cebra y modelos de ratón para estudiar la deficiencia de USP39.
• Se analizó el ensamblaje del espliceosoma, la vigilancia del ARN mensajero (ARNm), la traducción de proteínas y las respuestas al estrés celular.
• Investigó el impacto de la modulación del sistema ubiquitina-proteasoma y la autofagia.

Principales resultados:

• La deficiencia de USP39 dio lugar a un deterioro en el ensamblaje de los espliceosomas y al uso de sitios de empalme crípticos de 5'.
• Las variantes de empalme críptico evadían la vigilancia del ARNm y producían proteínas mal plegadas, lo que llevaba a agregados proteotóxicos y estrés en el retículo endoplasmático (RE).
• Se observó muerte celular como consecuencia de la proteotoxicidad inducida por el empalme.

Conclusiones:

• USP39 es esencial para el empalme adecuado del ARN y la prevención de eventos de empalme citotóxico.
• Los defectos de empalme pueden inducir proteotoxicidad, estrés ER y muerte celular, contribuyendo a la patogénesis de la enfermedad.
• La upregulación del sistema ubiquitina-proteasoma y la autofagia selectiva pueden mitigar los efectos perjudiciales de la proteotoxicidad inducida por el empalme.