Evolución de la resistencia a la inmunoterapia mediada por mieloides en el cáncer de próstata

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• Farmacología

Sus antecedentes:

• El cáncer de próstata metastásico avanzado resistente a la castración (mCRPC) muestra resistencia a los inhibidores del punto de control inmune (ICIs).
• Las células mieloides inmunosupresoras en los tumores contribuyen a esta resistencia, pero su heterogeneidad complica las terapias dirigidas.
• Los intentos anteriores dirigidos al receptor del factor estimulante de la colonia 1 (CSF1R) han demostrado ser clínicamente ineficaces.

Objetivo del estudio:

• Identificar poblaciones específicas de células mieloides que conducen a la resistencia a la inmunoterapia en el mCRPC.
• Para aclarar los mecanismos por los que estas células median la inmunosupresión.
• Evaluar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a estos mecanismos para mejorar el tratamiento de la mCRPC.

Principales métodos:

• Perfiles de una sola célula de biopsias de pacientes en todo el continuo de la enfermedad de cáncer de próstata.
• Modelos de ratón sintético para estudiar la función de los macrófagos y la resistencia a la ICI in vivo.
• Inhibición farmacológica de los receptores de adenosina A2A (A2AR) y bloqueo de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1).
• En ensayo clínico en el que se evaluó la inhibición de la A2AR (ciforadenante) en combinación con el bloqueo de la PD-L1 (atezolizumab) en pacientes con mCRPC.

Principales resultados:

• Una población distinta de macrófagos asociados al tumor con alto contenido de SPP1 (SPP1hi-TAMs) se enriquece durante la progresión del cáncer de próstata a mCRPC.
• Las SPP1hi-TAM suprimen la actividad de las células T CD8+ y promueven la resistencia a ICI en modelos preclínicos.
• La señalización de la adenosina a través de los A2AR media la inmunosupresión inducida por SPP1hi-TAM.
• La inhibición de los A2ARs revierte la inmunosupresión, mejora la actividad de las células T y mejora la respuesta al bloqueo de PD-1 in vivo.
• La terapia clínica combinada con ciforadenant y atezolizumab indujo respuestas en pacientes con mCRPC.
• La inhibición de A2AR disminuyó la abundancia de SPP1hi-TAM en los pacientes, confirmando la participación de la vía.

Conclusiones:

• Los SPP1hi-TAM son mediadores clave de la resistencia a ICI en el mCRPC a través de la señalización de la adenosina.
• Dirigirse a los A2ARs representa una estrategia prometedora para superar la resistencia a la inmunoterapia en el mCRPC.
• Las SPP1hi-TAM pueden servir como un biomarcador predictivo de la eficacia del tratamiento en mCRPC.