La neutralización del GDF-15 puede superar la resistencia anti-PD-1 y anti-PD-L1 en los tumores sólidos

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las inmunoterapias contra el cáncer dirigidas a los puntos de control inmunológicos han mejorado los resultados del tratamiento, pero se enfrentan a limitaciones debido a la resistencia.
• Los factores del microambiente tumoral, como el factor de diferenciación del crecimiento 15 (GDF-15), pueden suprimir las respuestas inmunes antitumorales.
• Los estudios preclínicos sugieren que el bloqueo de GDF-15 puede mejorar la eficacia de los inhibidores del punto de control como el anti-PD-1.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de un anticuerpo neutralizante anti-GDF-15 (visugromab) con un anticuerpo anti-PD-1 (nivolumab) en pacientes con cánceres avanzados resistentes al tratamiento anti-PD-1/PD-L1.
• Identificar los tipos de cáncer en los que el GDF-15 juega un papel inmunosupresor significativo.

Principales métodos:

• Se realizó un primer ensayo clínico de Fase 1-2a en humanos (GDFATHER-1/2a).
• Los pacientes con cánceres avanzados refractarios al tratamiento anti-PD-1/PD-L1 recibieron visugromab más nivolumab.
• Se realizó el cribado en silico de la base de datos del Atlas del Genoma del Cáncer para identificar tumores inmunosuprimidos por GDF-15.

Principales resultados:

• Se observaron respuestas duraderas y profundas en algunos pacientes, particularmente en aquellos con cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamosas y cáncer urotelial.
• Estos tipos de cáncer fueron identificados con frecuencia como inmunosuprimidos por GDF-15.
• El tratamiento condujo a un aumento de la infiltración tumoral, la proliferación, la señalización de interferón-γ y la expresión de granzima B por parte de las células T citotóxicas.

Conclusiones:

• La neutralización del GDF-15 en combinación con la terapia anti-PD-1 es una estrategia prometedora para superar la resistencia a la inhibición del punto de control inmune.
• Esta terapia combinada demuestra potencial para el tratamiento de pacientes con cánceres avanzados refractarios a las inmunoterapias actuales.
• La orientación de GDF-15 puede mejorar la inmunidad antitumoral mediante la mejora de la función de las células T dentro del microambiente tumoral.