El código histónico impulsado por nutrientes determina los destinos de las células T CD8 agotadas

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Las vías metabólicas
• La epigenética

Sus antecedentes:

• Las células T agotadas (TEX) presentan alteraciones metabólicas y epigenéticas que comprometen las respuestas anticancerígenas y antivirales.
• El papel preciso del metabolismo de los nutrientes en la dirección de las modificaciones epigenéticas que rigen la diferenciación de TEX no se entiende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo el metabolismo de los nutrientes influye en las modificaciones epigenéticas durante el agotamiento de las células T CD8+.
• Para aclarar las vías metabólicas específicas y las enzimas involucradas en la regulación del paisaje epigenético de TEX.

Principales métodos:

• Análisis de los perfiles metabólicos en TEX, centrado en la utilización de acetato y citrato.
• Evaluación de la actividad de enzimas clave como la acetil-CoA sintetasa 2 (ACSS2) y la ATP-citrato liasa (ACLY).
• Investigar los patrones de acetilación de histonas y su correlación con la expresión génica en TEX.

Principales resultados:

• Las células TEX utilizan preferentemente el citrato sobre el acetato mediante la regulación a la baja de ACSS2 y el mantenimiento de la actividad de ACLY.
• El metabolismo del citrato, a través de las interacciones KAT2A-ACLY, mejora la acetilación de histonas en genes específicos de TEX.
• El metabolismo del acetato, mediado por los complejos p300-ACSS2, reduce la acetilación en los genes de las células T efectoras y de memoria.
• La sobreexpresión de ACSS2 o la inhibición de ACLY revirtieron la diferenciación de TEX y aumentaron la actividad de las células T antitumorales.

Conclusiones:

• Un código histónico instruido por nutrientes regula la diferenciación de las células T CD8+.
• La orientación de las vías metabólicas (ACSS2 / ACLY) ofrece una estrategia para mejorar las respuestas de las células T antitumorales.
• Los hallazgos tienen implicaciones para desarrollar nuevas terapias metabólicas y epigenéticas para la disfunción de las células T.