FBP1 controla la evolución del cáncer de hígado a partir de los hepatocitos MASH envejecidos

Área de la Ciencia:

• Hepatología
• En el campo de la oncología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• El carcinoma hepatocelular (HCC) surge del daño hepático debido a virus o a la esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica (MASH).
• El MASH induce la senescencia de los hepatocitos, una respuesta supresora del tumor, pero los mecanismos por los que esto se elude para promover el HCC siguen sin estar claros.
• La senescencia está relacionada con el daño del ADN, y comprender su papel en el desarrollo del CHC es crucial.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar cómo se elude la respuesta de senescencia supresora del tumor en el CCH inducido por MASH.
• Identificar los actores moleculares clave implicados en la transición del MASH al HCC.
• Comprender el papel de la fructosa-1,6-bisfosfatasa 1 (FBP1) en la patogénesis del HCC.

Principales métodos:

• Identificación de FBP1 como un gen objetivo de p53.
• Análisis de la expresión de FBP1 en los hepatocitos MASH senescentes frente a los HCC humanos.
• Investigación de las funciones de AKT y NRF2 en la regulación de la degradación de FBP1 y p53.
• Estudios en modelos de ratón y muestras humanas para validar los hallazgos.

Principales resultados:

• FBP1 está elevado en los hepatocitos MASH senescentes, pero suprimido en la mayoría de los HCC humanos a través de la hipermetilación del promotor y la degradación proteasómica.
• Los niveles de FBP1 disminuyen en los hepatocitos premalignados y en las células progenitoras de HCC, coincidiendo con la activación de AKT y NRF2.
• AKT y NRF2 aceleran la degradación de FBP1 y p53, promoviendo la proliferación y la actividad metabólica de los progenitores senescentes de HCC.
• Un interruptor metabólico de reversión de la senescencia que involucra NRF2, FBP1, AKT y p53 facilita la acumulación de daño en el ADN para la progresión de MASH a HCC.

Conclusiones:

• La disminución de FBP1, impulsada por AKT y NRF2, es un paso crítico para eludir la senescencia y permitir el desarrollo de HCC de MASH.
• Esta vía metabólica NRF2-FBP1-AKT-p53 promueve la acumulación de mutaciones necesarias para la progresión del cáncer de hígado.
• Dirigirse a esta vía podría ofrecer nuevas estrategias terapéuticas para el HCC asociado a MASH.